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1、项目名称：攻击与亲和行为的机理和异常- 多学科多层次交叉研究首席科学家：饶毅 北京大学起止年限：2010 年 1 月-2014 年 8 月依托部门：教育部中国科学院一、研究内容本项目将围绕 攻击与亲和行为不同水平的神经机制与攻击与亲和行为神经机制的发育及异常 这两个关键科学问题，应用从分子生物、细胞电生理、心理、神经影像、到医学基因组学的多种研究手段，对冲突与亲和行为的生物机理进行系统的跨学科研究。在分子水平， 我们将研究鱆胺受体（ GPCR ）对攻击行为的作用；研究表达外激素敏感的嗅受体（ olfactory receptor ，OR ）的神经元在果蝇攻击行为中的作用；研究果蝇五羟色胺受体（
2、d5HT1bR ）在求偶行为中的作用；我们将充分证明小鼠五羟色胺（ 5HT ）和 5HT神经元在亲和行为中的重要作用；研究小鼠亲和行为中 5HT和其他分子的关系，特别是催产素和加压素的关系。在细胞水平，我们将运用最新的多电极推进器同时记录多个单细胞的活动研究动物的社会信号在前脑中的表征和编码，并整合脑切片全细胞膜片钳记录、神经示踪、遗传操作、和光学成像来研究编码社会信号的神经通路在细胞及网络水平的机制。我们还将研究社会信号的编码与社会行为的相关性及生理机制及社会信号和激素线索在中枢神经系统中整合的生理机制。用细胞电生理等手段阐明在小鼠中不同的社会信号在内侧杏仁核及下丘脑中的编码方式及五羟色胺、
3、雄性激素等对编码方式的调节。 对野生型及五羟色胺基因剔除小鼠完成多个单细胞的记录，发现社会信号的编码的改变与社会行为变化的相关性，发现五羟色胺及雄性激素对细胞电生理特性的影响。 进一步研究社会学习与电生理特性改变的相关性研究。在神经网络水平 , 将利用现代功能神经影像学技术和临床心理学研究方法, 在神经网络水平阐明人类共情和自我表征在攻击与亲和行为中的作用及其神经和心理机制；确定可能包括扣带回 , 前额叶 , 脑岛和杏仁核在内的多个脑区组成的相关的神经网络 , 确定这一神经网络中各子系统在攻击与亲和行为中的功能, 并且结合功能神经影像学和心理学研究方法, 确定各子系统在反社会人格障碍患者的异常
4、功能变化 , 阐明这些神经和心理机制在反社会人格障碍患者的异常表现,探讨通过调控共情的神经和心理机制来改变攻击性行为的可能性及其相关的神经认知基础。在行为水平 , 我们将研究儿童攻击性和亲和性行为发展的规律和影响因素，同时将神经成像技术与分子基因方法相结合，反应儿童攻击和亲和行为发展的大脑功能性、 解剖性、以及生化性特征， 为培养儿童的亲和行为以及攻击性行为干预提供研究依据。我们也将结合神经影像技术，研究大脑情绪系统、奖赏系统、执行控制系统的变化对个体攻击性行为的影响机制，阐明两难情境下个体合作行为的产生机制， 以及个体的合作行为如何受认知、情绪系统功能变化的调节和儿童公平决策行为的发展规律。
5、在基因水平 , 我们将利用全基因组关联研究技术与方法，筛选孤独症和同性恋的候选基因和基因组拷贝数变异，并对确定的易感基因进行功能研究。(1) 从全基因组角度对孤独症和同性恋的易感基因进行筛选，预期确定 6-8 个与孤独症关联的某些重要分子和信号通路起特定调节作用的候选基因、4-6 个与同性恋关联的影响人类性分化的的候选基因，为下游功能研究提供目标。(2) 采用经典统计方法、 SNP协同块和熵等方法，将临床病理学、遗传统计学、生物信息学和数学概念融合，分析目前尚未明确的多个潜在功能一致的基因交互作用。(3) 基于全基因组芯片检测结果，建立细胞和动物模型，对易感基因的功能进行分析。二、预期目标本项
6、目的总体目标：阐述神经递质、 细胞编码、神经网络等不同水平神经机制在攻击与亲和行为中的作用 , 阐明与攻击与亲和行为相关的社会信息的编码与行为调控的神经机制，阐明与攻击和亲和行为发育和发展的神经机制, 以及与异常攻击与亲和行为相关的易感性基因。 预计五年内争取有国际先进水平的重大科学发现，在这个过程中发表高质量的科学论文。五年预期目标 : 1. 在分子生物学领域： 发现参与动物攻击和求偶行为的一些关键分子，一些细胞、脑区域。在理论上阐明攻击和求偶行为的分子和细胞机理，发表数篇有影响的论文。2 在细胞生理学领域： 发现在小鼠中不同的社会信号在内侧杏仁核或下丘脑中的编码方式及至少五羟色胺及雄性激素
7、对编码方式的调节。对野生型及五羟色胺基因剔除小鼠进行多个单细胞的记录，发现社会信号的编码的改变与社会行为变化的相关性。 对内侧杏仁核及下丘脑脑切片记录，发现五羟色胺及雄性激素对细胞电生理特性的影响。进一步完成社会学习与电生理特性改变的相关性研究。发表数篇有影响的论文。3. 在神经影像领域：利用现代功能神经影像学技术和临床心理学研究方法, 在神经网络水平阐明人类共情和自我表征在攻击与亲和行为中的作用及其神经和心理机制；阐明这些神经和心理机制在反社会人格障碍患者的异常表现, 探讨通过调控共情的神经和心理机制来改变攻击性行为的可能性及其相关的神经认知基础。发表数篇有影响的论文。4 在行为研究领域：
8、结合发展心理学和神经影像技术，揭示儿童攻击和亲和行为的发展及其相关的神经组织的变化规律，特别阐明大脑情绪系统和奖赏系统与个体攻击和亲和行为发展的关系。发表数篇有影响的论文。5 在医学基因组学领域： 预期确定 6-8 个与孤独症关联的某些重要分子和信号通路起特定调节作用的候选基因、4-6 个与同性恋关联的影响人类性分化的的候选基因， 并分析分析目前尚未明确的多个潜在功能一致的基因交互作用，有助于建立孤独症和同性恋基因筛查和诊断技术以及新药靶点的发现。建立细胞和动物模型， 对易感基因的功能进行分析。发表数篇有影响的论文， 申请发明专利3-5 项。预计通过本项目的执行， 可以产生国际重要领域有影响的
9、科学家，推出几名国内一流学术骨干。培养博士后20 名，博士生 20-25 名，硕士生 15-20 名。三、研究方案1）学术思路：本项目总体研究方案的学术思路和技术途径见图1。攻击与亲和是两种相反的社会行为，我们在分子、神经编码、神经网络、行为发育和易感基因等五个水平研究攻击与亲和行为的机理。本项目的基本思路是用还原论研究行为，我们认为进化过程中的基本社会行为可以用自然科学方法进行研究。在模式动物中可以从分子、 细胞和脑区来获得突破性进展， 通过遗传进行时空控制地操纵分子以确定分子在行为中的作用。在人类，可以通过影像分析脑区、网络，通过分析药物的影响了解分子的作用，通过易感基因与行为异常的相关性
10、研究基因在人类社会行为中的作用。本项目学术思路部分依据如下基础：动物和人类的基本社会行为，特别是原始的攻击与亲和行为，具有机理的相似性。对模式动物的研究和对人类的研究，已经发现相同的分子及其机理。 这个基础不是毫无根据的臆测， 而是依据进化中原始行为保守的趋势， 并且结合本项目组成员自己的研究成果所做的推论。我们在研究中发现，相同的分子（五羟色胺）参与果蝇和小鼠的特定亲和行为（求偶对象的选择），该分子在人类的社会行为中也起作用。这些研究表明本项目提出综合研究动物和人类是可以相辅相成的。人类社会行为异常的全基因组分析，既可得益于动物实验的结果，也可在动物研究中加以验证。2）技术途径：本项目主要技
11、术手段包括分子生物学、细胞生理学、神经影像学、发展心理学和医学遗传学等。 动物研究对象包括果蝇与小鼠等，人类研究对象包括正常人群和有异常攻击与亲和行为的个体（如反社会人格障碍个体、 孤独症和同性恋个体等） ，从分子（如五羟色胺及神经肽） 、细胞（如内侧杏仁核及下丘脑神经元） 、神经网络（如人类和小鼠大脑杏仁核、扣带回和内侧前额叶等）、行为（反社会人格的攻击行为和同性恋的求偶行为）等多个层面上阐明攻击与亲和行为的生物机理。3) 创新点与特色：首先是思想创新。 本项目组成员认为特定分子是可以在看似复杂的社会行为中起关键作用， 特定脑区和网络可以起核心作用，特定基因改变可以导致动物和人的社会行为发生
12、特定的异常变化。这些行为及其变化，可以用自然科学解释，而且自然科学的研究结果可以提出干涉行为的具体方法。人类对于社会行为， 无论是攻击性行为还是亲和性行为，有着长久的兴趣。 但是，具有新思路和新技术的研究者尚未大量涉足社会行为的研究领域。据美国统计，在过去30 年中，攻击性行为的生物学研究没有显著增加。只有少数几个实验室认为目前的技术能为社会行为研究领域带来突破。本项目组成员，就位于这为数不多实验室的行列，而且已经用已有和将要发表的结果，证明社会行为现代生物医学研究的有效性。本项目在技术上积聚了对于社会行为所需要的多学科优势技术，将极大促进多年未取得突破的社会行为研究领域进入全新的时期。长期以
13、来，本领域研究进展缓慢的一个重要原因是缺乏相应的技术。大量应用从分子生物学最新技术、到现代成像和全基因组分析等强有力的技术，将起着前所未有的推动作用。本项目的特色是敢于在国际上率先推进综合多学科交叉研究社会行为的机理。多个在分支学科有专长的各课题组同心协力，交流思想，应用新方法，从而可以使本项目走在世界前列。 到目前为止， 世界上还没有任何一个国家组织一个比较大的来自多个学科的研究队伍， 对攻击与亲和行为的生物机理开展系统的跨学科研究， 因而也没有相关的系统的理论产生。本项目多学科的交叉研究， 有可能在社会行为的分子机理和理论方面取得创新性发现。本项目研究模式动物的课题组已经发现一些分子及脑区
14、，已经知道这些分子和脑区与本项目研究人类的课题组所感兴趣的分子和脑区类似。所以研究动物的课题组将十分有效地与研究人类的课题组交流、合作，从分子机理入手， 结合细胞特性、脑区定位，特别注意同样的分子 （五羟色胺及其受体， 神经肽及其受体）及相应的脑区所起的作用。4）可行性分析：各课题组都有较强的人才队伍，拥有相关学科最先进的思想、技术和关键仪器设备，可以从分子生物、电生理、现代影像和基因组学进行综合研究。各个课题组初步的结果（包括发表的和待发表论文）表明本项目主要的学术思想正确。初步研究有较好的迹象支持已经发现的几个分子起关键作用。在973进一步支持下，积极推进这些研究，有较大可能做出国际领先的
15、成果。本项目各课题组在各自领域有较强的基础，而且已经有共同点可以切实交叉，课题组成员的合作交流可以使研究工作达到新的层面，在攻击与亲和行为的机理和异常研究方面取得重大突破。5）课题设置：本项目设五个课题：（1）动物攻击与亲和行为的分子生物学研究； （2）动物攻击与亲和行为的细胞生理学研究；（3）人类攻击与亲和行为的神经影像学研究； （4）人类攻击与亲和行为的发展心理学研究；（5）人类亲和行为的医学遗传学研究。五个课题之间密切合作并交叉，在分子与细胞水平的动物研究与人类神经网络的神经影像学研究互相提供指导性信息并互相印证, 揭示动物与人类相似或相异的神经机制, 神经影像学研究与发展心理学研究互补
16、, 提供理解攻击与亲和行为神经发育基础 , 分子与细胞水平的动物研究也与基因组学研究互补, 有利于揭示攻击与亲和行为分子生物学基础。课题 1、动物攻击与亲和行为的分子生物学研究科学问题：以果蝇和小鼠为模式动物，在分子水平分别寻找哪些鱆胺受体（GPCR ）与攻击有关；五羟色胺的哪些受体和神经肽与雄- 雄求偶有关；在细胞水平确定哪些 GPCR 神经元与求偶有关，哪些神经元与雄 - 雄攻击有关。研究目标：发现参与动物求偶和攻击行为的一些关键分子，一些细胞、 脑区域。在理论上阐明求偶和攻击行为的分子和细胞机理，为诊断和治疗社会行为异常的疾病提供依据。研究内容： 饶毅实验室已经揭示了果蝇的鱆胺对攻击的必要性。我们将进一步运用分子、细胞、 遗传等多学科的综合手段， 研究多个 G 蛋白偶联的受体（GPCR ）在果蝇攻击行为中的作用。我们在研究神经递质对果蝇和小鼠社会行为的作用时，初步发现五羟色胺 （5HT)与雄性求偶的选择性有关， 阻断果蝇五羟色胺的传递，引起雄 - 雄求偶。缺乏五羟色胺神经元的敲除雄鼠对雌雄同等追求。也就是说这可能是第一个在果蝇和哺乳类保守的条件性选择的信号。我们将严格证明5
