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1、狼疮性肾炎的中西医结合治疗,云鹰 河南中医学院一附院 儿科,狼疮性肾炎的中西医结合治疗,病因与发病机理 临床表现 实验室检查 诊断标准 治疗 预后,概述,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多系统的自身免疫性疾病。SLE的肾脏病变称为狼疮性肾炎(Lupusnephritis，LN)。SLE伴有LN的病人占4680，肾活检病理检查可达90%。LN有时是SLE的首发症状，儿童时期的LN病情比成人为重，治疗如不及时、不完全，容易发展为肾功能衰竭。,一、病因与发病机理,（一）病因 尚不清楚，有感染、遗传、性激素、环境、免疫紊乱等学说。,一、病因与
2、发病机理,1免疫功能异常 （1）B细胞功能亢进，产生多种自身抗体：抗核抗体,抗DNA核蛋白抗体,抗单链DNA抗体,抗双链DNA抗体,ENA及某些RNA抗体。 抗细胞浆抗体 抗球蛋白抗体抗细胞膜抗体 其它如抗甲状腺球蛋白、平滑肌抗体尤其是抗DNA抗体与相应抗原形成免疫复合物是导致肾损伤、肾炎的重要病因。,（二）发病机理,一、病因与发病机理 （二）发病机理,（2）Ts细胞功能下降，Ts诱导细胞功能缺陷，某些T细胞亚群对B细胞过度辅助，存在抗淋巴细胞抗体等。,（3）NK细胞异常，对B细胞抗体的抑制作用丧失，辅助作用增强，细胞因子产生异常。 IL-4、IL-6、-IF活性上升使LN病程加速-IF狼疮综
3、合征 IL-1，IL-6受体表达增高IL-1刺激肾小球系膜细胞增生IL-6系膜细胞自分泌因子 前列腺素E2(PGE2)，超氧阴离子、血栓素B2、内皮素等上升。,一、病因与发病机理 （二）发病机理,一、病因与发病机理 (二)发病机理,（4）自体耐受的丧失。SLE患者对自体组织的耐受性丧失，然后产生抗体。雄激素能提高自体耐受，降低自身免疫敏感性，雌激素则反之。,一、病因与发病机理 (二)发病机理,免疫复合物引起肾损伤机制： 循环免疫复合物原位免疫复合物二者均可激活补体（经典途径为主、部分为旁路途径），引起一系列炎症反应过程，导致局部组织细胞坏死，血管内凝血，毛细血管通透性增加。,一、病因与发病机理
4、 (二)发病机理,2遗传因素 遗传易感性基因在第6对染色体。 遗传性免疫缺陷的易感人群同卵双胎、带有抗原HLA B-16，HLA-BW15者。HLA分型证明，SLE患者HLA B8占33，HLAB W15占40。 3病毒感染 病毒抗体滴度增高，皮肤、血管内皮、肾小球内皮细胞等处见到病毒颗粒。,一、病因与发病机理 (二)发病机理,4药物 可诱发狼疮。 机制：药物与细胞核组蛋白结合后，与淋巴细胞作用形成自身免疫所致。常见药物：异烟肼、苯妥英钠、肼苯哒嗪、磺胺等。 药物性狼疮很少引起肾损害。 5日光照射 紫外线DNA转化为胸腺嘧啶二聚体抗原性增强加重病情。,二、临床表现,（一）发病年龄与性别 女性多
5、见(8095),成人多于儿童，60发生于1540岁,儿童病人中以1014岁最多见,510岁发病者约占13，婴幼儿极少见。 （二）肾损害表现 大部分发生于全身受累之后, 约l/4以肾脏为首发表现，其中5%肾受累数年后才有全身系统受累表现。,二、临床表现,（二）肾损害表现 1狼疮性肾炎诊断标准： 狼疮患者有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LN。 （1）蛋白尿（0.15g24h或4mgkgh） （2）血尿（RBC5个/HPF离心尿） （3）肾功能下降 （4）肾小管功能异常 （5）肾活检异常,二、临床表现,（二）肾损害表现 2临床分型：单纯性血尿和/或蛋白尿型(轻型) 急性肾炎型 肾病综合征型 急进性
6、肾炎型慢性肾炎型 肾小管间质损害型,（二）肾损害表现 3病理分型 (1)肾小球病变 型：正常肾小球 a光镜、免疫荧光和电镜均正常 b光镜正常,免疫荧光和(或)电镜有少量沉积物 型：单纯系膜病变 a系膜区增宽和(或)轻度细胞增多 b系膜细胞明显增生,二、临床表现,二、临床表现 （二）肾损害表现,3病理分型 型：局灶节段增殖性肾小球肾炎 a活动性坏死性病变 b活动性和硬化性病变 c 硬化性病变 IV型：弥漫增殖性肾小球肾炎 a. 不伴节段性坏死性病变 b伴节段性坏死性病变 c伴节段性活动性和硬化性病变 d伴硬化性病变,3病理分型 V型：弥漫膜性肾小球肾炎 a单纯膜性肾小球肾炎 b伴型（单纯系膜）病
7、变（a或b） c伴型(节段增生和或硬化性）病变（a、b或c） d伴IV型（弥漫增生性）病变（a、b、c或d） VI型：进行性硬化性肾小球肾炎,二、临床表现（二）肾损害表现,二、临床表现 （二）肾损害表现,3病理分型 (2)肾小管间质病变 常见肾小管、肾间质和小动脉病变：肾小管上皮细胞变性、肾小管萎缩、肾间质淋巴和单核细胞浸润或纤维化、小动脉坏死或硬化。,3病理分型 (3)活动性与慢性病变的判断活动性病变（AI）：肾小球细胞增生毛细血管襻坏死苏木素小体形成细胞核碎裂中性白细胞浸润“白金耳”及微血栓形成细胞性新月体形成 肾间质单核细胞浸润、小动脉纤维素样坏死。,二、临床表现（二）肾损害表现,3病理
8、分型肾小球慢性病变（CI）硬化 陈旧的球囊粘连 纤维性新月体形成 肾间质纤维化 小动脉硬化,二、临床表现 （二）肾损害表现,二、临床表现 （二）肾损害表现,3病理分型免疫病理：满堂亮多种Ig和补体呈多部位 沉积。C1q或C4（经典激活途径）更有意义。电镜：电子致密物多部位沉积。活动性病变内皮下大块电子致密物沉积。非活动性病变单纯上皮下或系膜区电子 致密物沉积。,二、临床表现 （三）狼疮肾炎的全身表现,1皮肤、粘膜 2关节、肌肉 3浆膜 4心脏5肺6消化系统7神经系统 8淋巴结9血液系统,三、实验室检查,（一）抗核抗体谱 1抗核抗体 95%阳性,效价与病情活动程度不一定平行。 2抗dsDNA抗体
9、 诊断特异性，效价随病情缓解下降。 3抗Sm抗体 标记性抗体，阳性率20%30%，与病情活动无关。 4其他 抗nRNP、抗rRNP，抗SSA、抗SSB 、抗组蛋白、抗PCNA等也可阳性。抗组蛋白抗体效价与病情活动性相关。,（二）抗磷脂抗体 ACL、LAC及2-GP1抗体等，与SLE的许多并发症相关。 （三）补体 CH50、C3含量下降；补体分解物C3a、C5a增加。与病情活动有关。 （四）其他 ESR增快可溶性IL-2受体水平增高白细胞或血小板减少、贫血蛋白尿、血尿、管型尿等脑脊液压力增高、蛋白和白细胞增多。,三、实验室检查,MMP3诊断狼疮肾：机体内的胶原和蛋白多糖主要由基质金属蛋白酶(ma
10、trimetalloproteinas，MMP)所水解。这种酶有多种异构体，其中MMP3又称间质溶酶(stromelysin)主要分解蛋白多糖，使蛋白多糖裂解而失去其功能。 血清MMP3水平增高的SLE患者在半年后往往出现狼疮肾的临床表现。提示检测血清中的MMP3水平是诊断狼疮肾的一个较好的指标。,三、实验室检查,四、SLE诊断标准,（一）临床1. 蝶形红斑或盘状红斑 2. 无畸形的关节炎或关节痛 3. 脱发 4. 雷诺现象和(或)血管炎5. 口腔粘膜溃疡 6浆膜炎、胸膜炎 7光过敏 8神经精神症状,四、SLE诊断标准,（二）实验检查 1血沉增快2白细胞4109/L和(或)血小板8109/L和
11、(或)溶血性贫血3蛋白尿持续(+)或以上和(或)管型尿4高球蛋白血症5LE细胞阳性6抗核抗体阳性 符合以上临床和实验检查6项者可确诊。,四、SLE诊断标准 （二）实验室检查：,如不足6项可做以下检查： 1抗DNA抗体阳性 2低补体血症和(或)循环免疫复合物阳性 3狼疮带试验阳性 4 肾活组织检查阳性 5 抗Sm抗体阳性 6. 抗LAC（IgG型或IgM型）阳性或ACL阳性 满6项者可确诊。,四、SLE诊断,下列几点常提示病变持续活动： 明显血尿； 急进性肾功能减退； 抗ds-DNA抗体滴度进行性升高或C3进行性降低； 肾活检示肾脏活动性病理改变； 有坏死性血管炎表现。,五、治疗,分级治疗及个体
12、化治疗。 LN治疗进展根据肾脏组织病理学类型治疗，联合使用免疫抑制剂。 治疗原则： 1）积极控制狼疮活动； 2）积极改善和阻止肾脏损害； 3）坚持长期、正规治疗，尽可能减少药物副作用，加强随访。,五、治疗,（一）一般对症治疗： 极期卧床休息，注意营养，避免日晒，积极防治感染，避免使用青霉素、磺胺类药物 （二）根据临床分型治疗： 1单纯血尿和或蛋白尿者，可参照病理型或型给予治疗； 2表现为急性肾炎、肾病综合征者，可参照病理型、IV型或V型治疗； 3急进性肾炎首先给予甲基强的松龙冲击，而 后参照病理IV型治疗。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,1I型、型：按SLE常规治疗;当尿蛋白1gd时,给予
13、强的松治疗,按临床活动程度调整剂量和疗程。 2型、IV型：强的松十免疫抑制剂联合应用。 3V型：强的松11.5mgkg.d，逐渐减量至10mgd，维持12年。增殖明显者按病理型、IV型治疗。 4VI型：具有明显肾功能不全者，予以肾替代治疗；如果同时伴有活动性病变，仍应给予强的松和免疫抑制剂治疗。,（1）肾上腺皮质激素 强的松： 甲基强的松龙冲击： 适应症：暴发性狼疮、急进性狼疮肾炎、大量心包积液、狼疮脑病、血管炎、严重贫血、白细胞或血小板明显减少，抗dsDNA抗体效价较高，补体明显下降等危重患者。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,（1）肾上腺皮质激素激素用量
14、应根据肾脏病理学分型而定。 A无LN临床表现，尿检查正常轻度异常者，肾活检呈、或型病变者，可密切追踪病情变化,无需免疫抑制剂治疗； 有肾外SLE活动表现者小剂量强的松 (2040mg/d)。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,（1）肾上腺皮质激素B活动性SLE伴肾炎综合征+病理改变呈型、严重型或型c、 d者强的松量加至4060mg/d + 细胞毒类药物。 C活动性LN，伴肾功能进行性恶化者 MP冲击(1530mg/kg3天) 口服强的松 60mg/d + 环磷酰胺或硫唑嘌呤。如MP冲击不能控制病情，可试用血浆置换、环孢菌素A等治疗。,（2）免疫抑制剂环磷酰胺（CTX）： （1）剂量750mgM
15、2次，每月一次，共6次；继之为每23月一次，至完全缓解1年，但不超过3年。 （2）剂量810mgkg次，每2周连用二次，总剂量达到150mgkg时逐渐减为每3月连用2次，至完全缓解，再巩固1年，此期间内每半年连用2次。无冲击条件者亦可给予口服CTX或其它免疫抑制剂。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,但CTX冲击并非始终有效，且有严重的副作用。性腺抑制 感染 肿瘤 致命性机会致病菌感染、低白细胞危象 常规的CTX冲击治疗中，心、肺和骨髓毒性较为罕见。,环孢菌素A(CsA)： 起始剂量：45mg/kg.d，分23次口服，显效6周后据病情缓慢减量至23mg/kg.d或停药，疗程36个月。 药理作用：选择性作用于Th，并可间接抑制B淋巴细胞，减少抗体生成。 优点：作用可靠，无骨髓抑制等副作用； 缺点：肾功能损害。,
