肿瘤药理学ppt课件

《肿瘤药理学ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤药理学ppt课件（89页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、苏州大学药学院 毛新良 教授,,抗恶性肿瘤药,Antineoplastic Drugs,Questions,什么是肿瘤？ 为什么肿瘤非常可怕？,目前肿瘤的治疗方法有哪些？,什么是肿瘤化学治疗？其目的是什么？优势是什么,常用的抗肿瘤的化学药物有哪些？它们的主要机理、治疗适应症和毒副作用,What is a cancer?,肿瘤（tumour）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。,A tumor is an abnormal mass of tissue as a result of

2、abnormal proliferation of cells.,Some neoplasms do not form a tumor: 血癌！,Acute myelogenous leukemia,Some blood cancers such as leukemia dont form a tumor, it widely spread in the bloodstream and bone marrow.,Differences between Cancer Cells and Normal Cells?,良性肿瘤与恶性肿瘤的主要区别,Gleevec for CML,Genetic Ab

3、errations,Cancer Therapeutic Modalities,Cancer Therapeutic Modalities,手术,独立的肿瘤组织,半数肿瘤患者，与其他合用,几乎全部的肿瘤，其中单独治疗可以是10-15%患者痊愈。,症状控制,化疗,放射疗法,安慰疗法,The log-kill hypothesis,Infrequent scheduling of treatment courses with low (1 log kill) dosing and a late start prolongs survival but does not cure the patien

4、t (i.e., kill rate growth rate),Chemotherapy,早期诊断、早期治疗、联合治疗！ Early Diagnosis, Early and combined treatment are critical!,化学疗法（Chemotherapy）,化疗是化学药物治疗的简称，是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段，和手术、放疗一起，并称为癌症的3大治疗手段。由于化疗药物的选择性不强，传统的化学抗癌药物在杀灭癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞，从而出现药物的不良反应。因此，在接受化疗药物的时候，

5、一方面希望能够达到最佳的抗肿瘤作用，另一方面也要注意预防和识别化疗药物的不良反应。,基于人们对肿瘤发生发作分子机制的理解，细胞毒性抗肿瘤药物正在向分子靶向抗肿瘤药物发展，即以肿瘤病理过程中的关键调控分子为靶点， 特异性地敢于肿瘤细胞的分子生物学行为而达到抑制和消灭肿瘤的目的。 分子靶向抗癌药物具有噶度选择性和高治疗指数的临床应用优势。,抗肿瘤药物的药理学基础,1、细胞毒性类抗肿瘤药物的作用机制这类药物主要通过干扰细胞周期的生化时间或细胞周期调控对不同周期的肿瘤细胞产生细胞毒性作用病延缓细胞周期的时相过度。,Cell cycle and Anti-cancer Drugs 细胞周期和抗癌药物,C

6、ancer cells proliferate rapidly! 肿瘤细胞增殖快速！,增殖细胞群和非增殖细胞群,肿瘤细胞生长比率（Growth Fraction, GF):肿瘤组织中增殖细胞群和非增殖细胞群之比。多数肿瘤组织中GF1, 例如白血病细胞。而有的增长较慢的肿瘤组织细胞GF0.5, 往往对有些药物不敏感。,细胞周期敏感和非敏感新抗癌药物,按药物作用不同细胞周期的特点分为：,细胞周期特异性抗癌药 （CCS anti-cancer drugs)： Cell Cycle Specific anti-cancer drugs细胞周期非特异性抗癌药 （CCNS anti-cancer drug

7、s)： Cell Cycle Non-Specific anti-cancer drugs,细胞周期与抗癌药物,肿瘤耐药性,天然耐药 （Primary resistance）：由于药物作用机理或细胞本身存在的先天性反应问题而发生的耐药。例如： G0期肿瘤细胞对细胞周期特异性药物的耐药。获得性耐药（Acquired resistance ）：在治疗过程中肿瘤细胞通过自身调整而获得的对原先敏感药物的耐药性。例如：DNA交联剂。多药耐药性（Multidrug resistance）：在治疗过程中发生的对一类药物产生耐药性之后对一些非同类的药物也产生耐药性， 例如：植物碱类。,肿瘤耐药性,耐药性是肿瘤

8、细胞在治疗过程中对抗肿瘤药物产生的不敏感现象，是化疗失败的主要原因。,耐药性分类：,Resistance Mechanisms 耐药机制,肿瘤细胞改变了作用机制,肿瘤细胞改变了药物浓度,4、多药耐药性机制：Multiple drug resistancec, MDR,Encoded by ABCB1 gene.,药物不良反应（毒副作用）,一、毒性反应,1. 共有反应（早） 骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,2、特有反应（晚）,心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾

9、和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,3. 远期毒性, 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸,三、联合应用抗肿瘤药物,目的： 1.抗瘤效果 2.药物毒副作用 3.耐药瘤株产生,联合应用抗肿瘤药物原则,1. 从细胞增殖动力学出发进行设计- 将作用于不同时相的药物合用，在不同环节上杀灭肿瘤；- 交替应用周期非特异性药物和周期特异性药物。 2. 从抗肿瘤药物的抗瘤机制进行设计应用不同作用机制的抗肿瘤药物以增强疗效 3. 从减低药物的毒性出发设计骨髓抑制毒性大的药物应与毒性小的合用。,4. 从抗瘤谱进行设计根据抗瘤谱的不同来选择药物 5.

10、给药方法设计无论是联合用药还是单药治疗，一般使用机体所能耐受的最大剂量原因：- 有利于大量杀灭瘤细胞，减少耐药性发生；- 有利于机体正常组织的迅速恢复。,抗肿瘤药物的分类 及作用机制 2,1、 细胞毒性类抗肿瘤药物通过干扰核酸生物合成，影响DNA结构与功能、干扰转录过程，阻止RNA合成、干扰蛋白质合成与功能的药物。,抗癌药物分类基于生化抗癌机制,1. 干扰核酸生物合成：甲氨蝶呤、阿糖胞苷等 2.直接影响DNA结构与功能：烷化剂、顺铂 3.干扰转录过程和阻止RNA合成：放线菌素D、多柔比星等。 4.干扰蛋白质合成与功能：长春新碱、紫杉醇 5.调节激素平衡：糖皮质激素、他莫昔芬等。 6、特异性酶和

11、受体抑制剂 （新型靶向药物： 伊马替尼 7、细胞分化诱导剂： 三氧化二砷、维甲酸等,一、抗代谢药,二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate） 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil） 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine) 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide） DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）,定义：抗代谢药又称影响核酸生物合成的药物，其化学机构与细胞生长增殖所需要的代谢物质例如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。它们能竞争性与酶结合，从而以伪代谢物的形式干扰核酸代谢。它们也可以取代正常的核苷酸干扰DNA

12、的正常生物合成、组阻止细胞的分裂增殖。,作用于细胞的S期。Why?,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,药理作用： 又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,药理作用： 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限

13、性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。 儿童ALL、乳腺癌等,DHFR,5-氟尿嘧啶（Fluorouracil）,Uridine derivativesAnother derivative, 5-fluorouridine triphosphate is incorporated into RNA, interfering with RNA function. 应用： 静脉给药。对多种肿瘤有效，包括GI、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等。 Cytotoxicity: effects on both RNA and DNA,Uracil,5-

14、FU,39,Nature Reviews Cancer 3, 330-338 (May 2003),5-FU 抗癌机理,5-FU 在细胞内代谢为5F-dUMP，竞争结合并抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP, DNA合成受阻。,Purine Antagonists,6-Mercaptopurine （6-MP）,6-Thioguanine (6-TG),6-MP, 6-TG： MOA and applications,腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 儿童急

15、淋白血病缓解期的维持治疗。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。,二、影响DNA结构和功能的药物,通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性而影响DNA的结构和功能。,包括： 1、烷化剂：与DNA交联而破坏DNA结构和功能，例如氮芥、环磷酰胺 2、破坏DNA结构的金属配位化合物，例如顺铂、卡铂 3、破坏DNA的抗生素：丝裂霉素、博来霉素。 4、拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、鬼臼毒素。,Alkylating agents 烷化剂,烷化剂（Alkylating Agents）又称生物烷化剂（Bioalkylating Agents），在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（如DNA、RNA、酶等）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。属于细胞毒类药物。,