白细胞分化抗原与黏附因子

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1、第七章 白细胞分化抗原和黏附分子,第一节 白细胞分化抗原,一、分化群 分化群(cluster of differentiation,CD) * 将不同实验室用单克隆抗体所鉴定的同一分化抗原归为同一CD。CD分子即是细胞膜分子的命名编号（1247） 包括TCR、BCR、MHC分子、IgFcR、补体受体、CKR和黏附分子。,白细胞表面标志(surface marker) * 指镶嵌在胞膜脂质双层结构中的膜蛋白,包括表面抗原、表面受体及其它分子，是白细胞间或白细胞与基质间相互识别的物质基础。白细胞分化抗原(leukocyte differentiation antigen,LDA) *白细胞分化抗原

2、的命名来自于比较早的研究人员，现在指不同谱系血细胞在正常分化、成熟的不同过程中,出现或消失的细胞表面标志。多为跨膜糖蛋白。,（一）白细胞分化抗原,血细胞约占血液容积的45%，包括红细胞、白细胞和血小板。 红细胞：主要的功能是运送氧。 白细胞：主要扮演了免疫的角色。当病菌侵入人体时，白细胞能穿过毛细血管壁，集中到病菌入侵部位，将病菌包围，吞噬。血小板：止血过程中起着重要作用。,白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞外区、跨膜区和胞浆区；有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）链接方式，锚定在细胞膜上。少数白细胞分化抗原是碳水化合物。,（二）黏附分子一般只包含与细胞间连接有关的表面分子

3、，而且多数都有了自己的CD编号。,常用的CD分子 （一）与T细胞识别、黏附和活化过程有关的CD分子。,1、CD3 CD3分子由5种多肽链组成； 与TCR形成TCR-CD3复合物； 是成熟T细胞特征性的表面标志； CD3分子可稳定TCR结构，并传导第一活化信号至细胞内；,2CD4和CD8 是TCR识别抗原的共受体，分别结合MHC-II和MHC-I分子。即MHC分子-抗原复合物识别TCR的同时，CD4和CD8识别MHC分子 鉴定T细胞亚群的表面标志 CD4分子是HIV的受体，与HIV感染有关 CD4和CD8分别增强TCR-CD3复合物对MHCII-抗原（外源）复合物和MHCI-抗原（内源）复合物的

4、结合。,CD4 and CD8 TCR co-receptors,3、CD2 又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2），CD2分子的配体主要是CD58（LFA-3）。表达在T细胞表面。 CD2与CD58结合，促进T细胞对抗原的识别功能，增强T细胞与APC或靶细胞之间的黏附。4、CD58 LFA3，主要表达在APC或靶细胞上。与CD2分子结合，促进T细胞识别抗原的功能。,5、CD28 是由二硫键相连的同源二聚体，CD28分子的胞浆区可与多种信号分子相连。 CD28分布：CD4+T细胞、50% CD8+ T细胞、浆细胞（抗体分泌细胞）和部分活化的B细胞。 CD28的配体是B7-1和B7-2。B7主

5、要分布于B细胞和APC细胞表面 CD28与其配体的结合提供T细胞激活的共刺激信号（第二信号）6、CTLA-4 （细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4） 又称CD152 表达于活化的T细胞，而静止的T细胞则不表达。 与B7结合，但对T细胞的活化有负调节作用。 CD28起始T细胞的活化和克隆扩增，而CTLA-4对其进行抑制，使免疫应答恢复到相对的平衡状态。,（二）与B细胞识别、黏附、活化有关的 CD分子,1、CD79a/CD79b 又称Ig/Ig，表达于除浆细胞外B细胞发育的各个阶段，是B细胞特征性标记 与BCR组成Ig/Ig-BCR复合物，从而介导B细胞活化的第一信号。,2、CD19 分布于除浆细胞外的

6、B细胞谱系发育的各个阶段，是B细胞的重要标记。 CD19是CD19/CD21/CD81信号复合物中的一个成分，可与多种激酶结合，促进B细胞激活。3、CD21 又称CR2和EB病毒（人类疱疹病毒）受体，表达于静止的成熟B细胞、滤泡树突状细胞，以及咽部和宫颈上皮细胞，是B细胞的重要标记。 CD21与iC3b及C3d结合，增强B细胞对抗原的应答和诱导免疫记忆。 参与B细胞增生分化 4、CD81 是CD19/CD21/CD81信号复合物中的一个成分，可与多种激酶结合，促进B细胞激活。,5、CD40 表达于成熟B细胞、某些上皮细胞和内皮细胞、淋巴样并指细胞、滤泡树突状细胞以及活化的单核细胞。 CD40-

7、CD40L结合是B细胞活化的第二信号。CD40L 即CD154，主要分布在活化的CD4+ T细胞、部分CD8+ T细胞，与B细胞表面的CD40结合产生活化B细胞的信号,（三）免疫球蛋白Fc受体,1、CD64 FcRI 表达于单核-巨噬细胞及树突状细胞。 是高亲和力IgGFc受体。 介导ADCC、调理吞噬和促进吞噬细胞分泌IL-1、IL-6和TNF-等介质2、CD32 FcRII分布广泛，是低亲和力IgGFc受体。 介导中性粒细胞和单核-巨噬细胞的吞噬作用。,课堂中考试题： 1、简述MHC分子4个功能区及其功能 2、简述单克隆抗体制备过程 3、简述补体的3条激活途径 4、简答：抗体介导的调理吞噬

8、作用补体介导的调理吞噬作用联合调理吞噬作用抗体依赖细胞介导的细胞毒效应（ADCC）,第二节 黏附分子,是众多主要介导细胞间，也有部分介导细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的统称。黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，参与细胞的识别、活化和信号转导、增殖和分化、伸展与移动。根据结构特点分为：整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙粘蛋白（钙粘着素）超家族和未归类的黏附分子,1. 整合素家族(integrin family) 结构与分类:为和链组成的二聚体,按亚单位的不同分8个组。 功能: 主要介导细胞与ECM（细胞外基质）粘附，以及白细胞与血管内皮细胞粘附。,整合素分子的基本结构,2.

9、 选择素家族(selectin family) 包括L-、P-、E-选择素（L、P和E分别代表白细胞、血小板和内皮细胞。这三种细胞是最初发现相应选择素分子的细胞），配体是寡糖基团。 由C型凝集素（CL）结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域和补体调节蛋白（CCP）结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位。,选择素分子的基本结构,CL,功能: 主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部粘附。,3、免疫球蛋白超家族 许多参与抗原识别或细胞间相互作用的分子，具有与Ig相似的结构特征，即具有1个或多个IgV样或IgC样结构域。4、钙粘蛋白（钙粘着素）超家族 是一类钙离子依赖的黏附分子家族。

10、 在维持实体组织形成以及对在生长发育过程中细胞选择性相互聚集、重排有重要作用。,第三节 粘附分子的生物学作用,一、参与免疫细胞间相互作用 1.T细胞。LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3等增强TCR与抗原肽-MHC复合物结合的亲和力； 2.B细胞。CD40与Th细胞CD40L结合从而获得B细胞第二活化信号； 3.CTL（细胞毒性T淋巴细胞）。杀伤靶细胞时，粘附分子的相互作用导致效应细胞与靶细胞紧密接触。,B7-7/B7-2,（CD4-T）,二、参与炎症反应,粘附分子介导中性粒细胞从血管移行到炎症部位的过程,L-选择素结合E-选择素使中性粒细胞与血管内皮细胞发生最初黏附，在IL-8诱

11、导下，L-选择素表达下降，CD11/CD18表达上调与血管内皮细胞黏附，同时，LFA-1活化结合ICAM-1也与内皮细胞黏附，共同促使中性粒细胞穿越血管内皮细胞。,三、参与淋巴细胞归巢和再循环淋巴细胞可经淋巴管进入血液，并在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间进行反复循环，此过程称为淋巴细胞再循环。淋巴细胞归巢受体（lymphocyte homingreceptor, LHR）和血管内皮细胞(HEV)中的配体血管地址素（vascular addressin）的相互作用介导了淋巴细胞再循环过程。,第四节 粘附分子的临床意义,一、粘附分子与遗传病白细胞粘附缺陷症（leukocyte adhesion d

12、eficiency, LAD）是一种常染色体隐性遗传病，其临床表现为反复发作的严重感染。LAD分为LAD-I和LAD-II，LAD-I的发病机制是CD18缺陷（CD18基因缺陷）导致白细胞LFA-1（配体为ICAM-1）表达异常；而LAD-II型的发病机制不详。,二、粘附分子与炎症在类风湿性关节炎的急性发作期，淋巴细胞、单核细胞表面的CD2、LFA-1、CD44等表达增加，与血管内皮细胞表面的相应配体结合，增强炎症细胞的组织浸润，加重局部病变和器官功能损害。同时，炎症介质又能使血管内皮细胞表面的相应配体表达增加，例如： 病毒性肝炎和酒精性肝炎时，肝血管内皮细胞ICAM-1表达增加； 病毒性脑炎

13、的脑血管内皮细胞亦可见ICAM-1分子表达增加。,三、粘附分子与肿瘤 粘附分子表达异常与肿瘤的浸润与转移有关。如大肠癌、乳腺癌等肿瘤细胞表面E-钙粘素分子表达明显减少或缺失，细胞间附着减弱，肿瘤细胞与其它细胞脱离，导致肿瘤细胞浸润及转移。因此，通过上调ICAM-1等黏附分子的表达限制肿瘤细胞的浸润和转移。 粘附分子可用于辅助判断肿瘤的分期和愈后。如分化良好的上皮肿瘤细胞E-钙粘素表达正常；中等分化肿瘤细胞E-钙粘素表达降低；低分化肿瘤细胞E-钙粘素几乎不表达。,四、粘附分子与移植排斥反应粘附分子介导免疫细胞向移植部位的迁移，作为协同刺激分子激活T细胞，诱导效应T细胞与移植物靶细胞的粘附和杀伤。 因此，抗LFA-1、ICAM-1等的单克隆抗体（mAb）可阻断免疫细胞间的相互作用，降低免疫细胞的活化水平，延长移植物的存活。可溶性粘附分子（sICAM-1, sVCAM-1等）水平升高可作为移植排斥的先兆指标。,