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1、抗菌药的PK/PD理论 及其临床应用,南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室 童明庆,抗菌药PK/PD理论的产生背景,近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。 这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。 在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PKPD理论呈现在我们的面前。,抗菌药临床药理
2、学的研究范畴,药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。,药代动力学参数 ,生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpe
3、ak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度时间曲线下面积(AUC),AUC,Cmax,T1/2 ,抗菌药药效动力学参数,最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC) 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC) 是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。,抗菌药药效动力学参数 MIC and MBC
4、参数的不足,MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。 例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。,抗菌药药效动力学参数,抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE) 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)
5、 对于G球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。,抗菌药药效动力学参数 抗生素后效应(PAE）-续,PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现： 体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下，体内的PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长； 体外链球菌对-内酰胺类的PAE延长，而体内未见延长； 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。,抗菌药药效动力学参数,亚抑菌浓度下的抗生素后效应(P
6、A SME) 是指细菌暴露于高浓度(10MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)下，观察其再生长的延迟相。 PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 Sub-MIC的后效应在体内长于体外。,抗菌药药效动力学参数,抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(SME) 与PA SME不同，测定SME时不须先将细菌暴露于高浓度的抗菌药物下，而是直接暴露于低于MIC的浓度下，观察细菌的生长情况，SME常作为PA SME的
7、对照，以比较两者结果的差异，从而观察暴露于高浓度药物后，细菌生长所受的影响。,PAE、PA SME和SME三者的关系,图一,抗菌药药效动力学参数,是指在5.5小时内使细菌数减少90%的抗菌药最小 浓度，即使细菌数减少1log10单位的抗菌药最小浓度。 通常抑菌剂均有较高的MICMAC,如氨基甙类、四环素类和氯霉素。 MBCMIC比值亦有类似的药理学意义，通常抑菌剂的MBCMIC较高，杀菌剂的比值较低。,最小抗菌浓度(MAC),抗菌药药效动力学参数,通常抑菌剂均有较高的MICMBC, 如氨基甙类、四环素类和氯霉素。 通常杀菌剂的MICMBC比值较低， 如喹诺酮类，内酰胺类。,抗菌药药效动力学参数
8、,抗菌素后白细胞活性增强效应 (Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE) 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不同于其他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产生较长PAEs的抗菌药倾向于显示最大的PALE，氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可使PAE延长一倍(对于G-菌)，但白细胞对PAE小的抗生素，如-内酰胺类未见有明显的增强效果。,抗菌药药效动力学参数,杀菌曲线(time-kill curves): 将不同浓度(如
9、12、1、4、16、64MIC)的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间菌浓度曲线，即杀菌曲线,抗菌药的PK/PD分类,抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）: MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂。 通常抑菌剂均有较高的MICMBC，如氨基甙类、四环素类和氯霉素。 通常杀菌剂的MICMBC比值较低，如喹诺酮类，内酰胺类。 PAE,PA SME,PALE:判断抗菌药的持续效应 杀菌曲线：观察杀菌曲线是否在高浓度（如45MIC）呈现饱和 动物（体内）实验的证实,抗菌药（疗效）分类的实验性证实 动物感染模型的实验性治疗,抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和P
10、D参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。因此，动物感染模型实验性治疗效果的观察，可用来作为抗菌药（疗效）分类的依据。亦可作为人体剂量设计的参考或参照。,抗生素的PK/PD分类,Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个群: 浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr AUC/MIC 或Peak/MIC,如氨基甙类、喹诺酮类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等 时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇
11、霉素)、克林霉素等。,抗菌药的PK/PD分类,Time above the MIC 40%interval,用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限,浓度依赖性抗生素，可用Cmax/10作为敏感限； 时间依赖性抗生素，可根据Cmax（以头孢匹胺为例，为264mg/L）,T 1/2 (4.5h)，计算： 按一级动力学过程有公式： A=A0(1/2)n 以Time over MIC达40interval为敏感限： 12h(interval)x40%=4.8h,为(4.8/4.5）=1.07 T 1/2 则敏感限为A 4.8h=264x(1/2)1.07 =125mg/L,用PK/PD参数确定细菌对药物
12、敏感限（再以马斯平为例）,1、马斯平为-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。 2、按马斯平单次静脉给药1000mg计，Cmax 为78.7mg/L ，T1/2为2小时 3、按一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）n Time over MIC 达40%给药间隔作为敏感限 12h40%=4.8h 4.8h为（4.8/2）2.4个半衰期 则此时血药浓度（即敏感限）为 A 4.8h=A0（1/2)n =78.7（1/2）2.4=14.9mg/l,药动/药效学敏感限因给药方法而变： 马斯平30min内注射（q12h,平均T1/2为2h),500mg 1g 2g iv Tmax 38.2 78.7 1
13、61.3 mg/l PK/PD敏感限* 7.2 14.9 30.6 mg/l im Tmax 12.5 26.3 51.3 mg/l PK /PD敏感限 2.4 5.0 9.7 mg/l,*time /MIC40%计算,根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效（举例）,某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L,T 1/2 为2h。 若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法能否有效抗感染？ 若每8h给药一次呢？,Can PK/PD be used in everyday clinical practice ?,Francesco Scaglio
14、ne * Department of Pharmacology, Toxicology and Chemotherapy, Faculty of Medicine, University of Milan, Milan, Italy,-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展,-内酰胺酶抑制剂后效应 (post - lactamase inhibitor effect ，PLIE)是指细菌与-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应 PLIE 在1992年由Thorburn CE 等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是
15、迄今为止在国内还未对PLIE有所关注，我们做了一些初步研究。,PLIE=T-C 6.42 h-3.15 h 3.27h,F： 10MIC的哌拉西林/克拉维酸(80/10mg/L)冲击2小时后，仅去除克拉维酸，恢复哌拉西林的浓度为80mg/L 。T=6.42 h,H：10MIC的哌拉西林 80mg/L冲击2小时后，清除药物，恢复哌拉西林的浓度 为80mg/L，为F的对照。C=3.15 h,从杀菌曲线看，头孢哌酮/克拉维酸(1/1)对产ESBL的肺炎克雷伯菌ATCC 700603的杀菌活性有浓度依赖趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓度依赖,PK/PD理论的临床应用小结,1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果； 2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感； 3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。,细菌的防突变浓度,Drlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。 MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window，MSW）,MIC、MPC、MSW 三者的关系,
