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1、晚期宫颈癌治疗进展,复旦大学附属肿瘤医院 李子庭 南昌,宫颈癌流行病学,全球：宫颈癌在女性常见肿瘤中处于第二位。每年全球大约有490,000个新增宫颈癌病例，约200,000-300,000名死亡美国数据（2006） 9710新发病例，3700死亡 占妇科肿瘤死亡的13% 是种族特发性肿瘤（1996-2000） 黑人女性：12.7/100,000 白人妇女：8.0/100,000 年龄调整死亡率明显下降 由于常规盆腔检查 和 Pap试验（早期诊断）的普及,American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2006. Available at: ht
2、tp:/www.cancer.org. Accessed March, 2006.,宫颈癌流行病学,中国 为我国妇科恶性肿瘤第一位 我国每年新发宫颈癌病例13.5万，每年约8万患者死于宫颈癌 在过去50年中随着宫颈细胞学检查的普及，中国的发病率也有所下降宫颈癌好发年龄： 一半的宫颈癌患者年龄在35-55岁之间 确诊宫颈癌时的平均年龄为47岁 宫颈癌极少发生于20岁以下的女性中,*实用肿瘤内科学2006.11,危险因素,首要危险因素HPV感染 致癌性HPV的持续感染是导致宫颈癌的首要危险因素 人乳头瘤病毒(HPV)：包括100多种不同亚型。多数亚型的HPV感染上皮细胞、呼吸道粘膜以及生殖道后感染
3、可自我清除。但某些致病性或高危型病毒亚型持续感染时，会导致宫颈癌HPV感染率： 美国约两千万感染HPV，每年约10,000人因HPV感染而患宫颈癌 全球感染率约为9-18%，6亿3千万人有HPV感染 中国：山西阳城县数据显示，高危型HPV感染率为16HPV感染临床表现 多无症状 HPV感染可以是暂时性或持续性的 暂时性HPV感染1年，持续感染HPV高危致癌亚型的女性易患宫颈其他危险因素包括：吸烟、免疫抑制、性传播疾病、饮食、口服避孕药、多产、接触乙烯雌酚、家族史以及缺乏疾病筛查,*实用肿瘤内科学2006.11,宫颈癌临床表现,绝大部分癌前病变或早期宫颈癌的患者并无症状 多数患者因宫颈细胞学结果
4、异常而就诊 或因侵犯邻近组织时出现非特异性症状而就诊早期宫颈癌症状包括： 阴道血性分泌物或分泌物有恶臭； 月经间期异常阴道出血； 阴道异味；性生活时盆腔疼痛或自发性的盆腔疼痛晚期宫颈癌症状包括：盆腔疼痛；多量阴道出血；下肢水肿。晚期宫颈癌出现症状时往往意味着肿瘤已经从宫颈转移到邻近器官,*实用肿瘤内科学2006.11,宫颈癌分期,国际妇产科联合会(FIGO)制定了宫颈癌分期标准。分期是根据临床检查结果进行的，每一期别又可以进一步分期，如IA和IB期, 有时还可以进一步分为IA1和IA2。具体如下0期(原位癌)：宫颈全层的异常增生，但尚未到达浸润癌的程度I 期：局限于宫颈的肿瘤II 期：宫颈癌浸
5、润超过宫颈的范畴，但未到达盆壁III 期：宫颈癌浸润到达阴道下1/3段和/或盆壁，引起肾积水或无功能肾IV 期：宫颈癌侵犯至膀胱或直肠粘膜，并/或超过盆腔范畴,*Figo,宫颈癌分期与临床表现和预后的关系,治疗方法,宫颈癌确诊后，在选择治疗方法前需要考虑的因素包括： 宫颈癌分期 年龄 一般情况 生育要求(早期宫颈癌的患者可以选择保留生育功能的治疗方法宫颈癌有三种治疗方法：手术、放疗和化疗，可以分别或合并使用疾病的不同阶段选择相应的治疗方法,宫颈癌分期与治疗概况,前侵袭性癌(0期) 冷冻手术或激光手术 高频电波刀行电圈切除(LEEP) Conization 微侵袭性癌(IA期) 子宫切除, 锥切
6、术, 或腔内 RT IB-IIA期 放疗 外照射+腔内RT 手术 根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术 放疗+化疗(顺铂+/- 5-FU) 如果盆腔淋巴结阳性，手术切缘阳性、或宫旁残留术后应用放化疗 肿瘤整体切除,PDQ. Cervical Cancer Treatment. http:/cancer.gov/cancer_information/PDQ. Last modified 2/06,宫颈癌分期与治疗,宫颈癌分期与治疗,IIB-IVA期 放化疗 生存率提高30%到50% vs RT 外照射+腔内RT 顺铂 +/- 5-FU IVB期 不能根治 姑息性RT 化疗(有效期短),PDQ. Ce
7、rvical Cancer Treatment. http:/cancer.gov/cancer_information/PDQ. Last modified 2/06,宫颈癌分期与治疗,晚期/复发性疾病 药物有效率15% 环磷酰胺 异环磷酰胺 马法兰 顺铂 卡铂 阿霉素 和美新（托泊替康） 伊立替康 甲胺碟磷 长春新碱 vindesine 长春花碱 泰素/泰素帝 5-FU 顺铂方案最常用 联合方案 以前 ORR更高 但生存率没有提高 vs 单药,Rein DT, et al. Anti-Cancer Drugs 2001;12:787-795.,晚期宫颈癌治疗进展,复发性和转移性宫颈癌的II
8、I期 GOG 试验,试验 药物 RR 中位生存期GOG-43 (1985) CDDP 50 mg/m2 21% 7.1 mo(n=497)* CDDP 100 mg/m2 31% 7.0 moCDDP 20 mg/m2 x 5d 25% 6.1 moGOG-64 (1989) 快速CDDP 18% 6.2 mo(n=331)* 24小时CDDP 18% 6.4 moGOG-77 (1989) 卡铂 15% 6.2 mo(n=394)* 异丙铂 11% 5.5 mo,GOG-43：高剂量顺铂没有取得生存优势,GOG-64：24小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势,GOG-77：卡铂和异丙铂没有取
9、得有效率和生存优势,*J Clin Oncol. 1985 Aug;3(8):1079-85; * Gynecol Oncol 32(2): 198-202, 1989; *J Clin Oncol 7(10): 1462-1468, 1989.,复发性和转移性宫颈癌的III期GOG试验,研究 药物 RR 中位生存期GOG-110 (1997) CDDP 18% 8.0 mo(n=454) * CDDP/MTL 21% 7.3 moCDDP/IFEX 31% 8.3 moGOG-149 (2002) CDDP/IFEX 32% 8.4 mo(n=287)* CDDP/IFEX/BLEO 31%
10、 8.5 mo,GOG-110：MTL或IFE联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势,GOG-149：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势,*J Clin Oncol 15(1): 165-171, 1997.;* J Clin Oncol 20(7): 1832-37, 2002.,早期GOG宫颈癌的试验显示 顺铂50mg/m2可作为晚期宫颈癌的标准方案,小 结,紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌的标准， 那么紫杉醇联合顺铂在宫颈癌里呢？,GOG-169试验,GOG-169的试验设计,宫颈癌 IV期 复发性 难治性,方案 I 顺铂50 mg/m方案 II 泰素135 mg/m 顺铂50 mg
11、/m,随机分组,Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119,GOG-169 有效率&生存率,顺铂 顺铂/泰素可评估有效率病例 134 130 CR 8 (6%) 20 (15%) PR 18 (13%) 27 (21%) 总有效率 26 (19%) 47 (36%)* 中位PFS 2.8 月 4.8 月 中位生存率 8.8 月 9.7 月*p=0.002 p=0.01,Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119,*泰素联合顺铂没有较单用顺铂显示出生存优势。,GOG-169 生存数据,Moor
12、e DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119,GOG-169 副反应,Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119,紫杉醇顺铂在晚期宫颈癌 没有较顺铂单药体现出生存的优势,GOG-169小结,和美新+顺铂晚期宫颈癌II期试验设计,入组条件（N=35；32可评估）,Fiorica J, et al. Gynecol Oncol. 2002;85:89-94.,和美新 0.75 mg/m2（d1, 2 & 3），Q21天 顺铂50 mg/m2（d1）,治疗方案,持续存在，复发， 可测量病灶 以前CT 没有
13、以前放疗： 94% 远处转移+/-局部病灶： 72% 中位PS： 1（0-3） 中位年龄： 50（28-77） 鳞癌： 66% 非鳞癌： 34%,和美新+顺铂晚期宫颈癌II期试验结果,疗效结果,不良事件,*和美新+顺铂晚期宫颈癌II期试验结果中位总生存达到10个月，安全性可以耐受。,GOG-179 和美新联合顺铂对照顺铂单药治疗晚期宫颈癌的III期临床试验,GOG-179试验设计,方案 I顺铂50 mg/m方案II和美新 0.75 mg/m/d1-3顺铂50 mg/m d1方案IIIMVAC(氨甲蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂 ),R A N D O M I Z E,Long HJ, et al.
14、 J Clin Oncol 2005;23:4626-4633.,宫颈癌 IV 期 复发性 难治性 N=356,*试验过程中，MVAC组发生治疗相关性死亡，故该组于试验早期阶段关闭，此后讨论均不涉及MVAC组,GOG-179 治疗有效率,Long HJ, et al. J Clin Oncol.2005;23:4626-4633,* P=0.004,GOG-179 生存时间,Long HJ, et al. J Clin Oncol.2005;23:4626-4633,GOG-179 生存曲线,Long HJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:4626-4633.,既往放疗和铂类化疗对生存的影响,Long III HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4626-4633.,*既往从未接受过顺铂治疗的患者的生存机会稍大于既往曾接受过顺铂治疗的患者。,确诊至复发的间隔时间对生存的影响,Long III HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4626-4633.,Time Interval,Alive,Dead,Total,Dx16 mos. Cis,5,44,49,Alive,Dead,Total,Dx16 mos. Cis/Hycamtin,8,55,63,Alive,Dead,Total,
