《从药理学视角看短效支气管舒张剂在哮喘急性发作中的合理应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《从药理学视角看短效支气管舒张剂在哮喘急性发作中的合理应用（45页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、从药理学视角看短效支气管舒张剂在哮喘急性发作中的合理应用,六安市人民医院儿科 韦红,（仅供医疗专业人士参考）,支气管舒张剂简介,支气管舒张剂的历史,Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.,肾上腺素 （非选择性-受体及2受体激动剂）,麻黄,传统中药,异丙肾上腺素（第一个2受体激动剂),奥西那林 （非选择性及1及2受体激动剂）,非诺特罗，沙丁胺醇，特布他林 （选择性2受体激动剂，短效),沙美特罗，福莫特罗 （选择性2受体激动剂，长效),
2、左旋沙丁胺醇，阿福特罗 （选择性2受体激动剂，长效，R-手性异构体),新型化合物 （一天一次的超长效2受体激动剂),颠茄/曼佗罗 (抗胆碱能生物碱：阿托品和曼佗罗),印度医学 17世纪,使用含有曼佗罗或阿托品的卷烟治疗(非选择性M胆碱能受体拮抗剂),异丙托溴铵(非选择性M胆碱能受体拮抗剂),氧托溴铵(比异丙托溴铵更长效),噻托溴铵(M1和M3受体选择性，一天一次，长效胆碱能受体拮抗剂),新型化合物（一天一次的长效M胆碱能受体拮抗剂),浓缩咖啡 （咖啡因）,茶 （茶碱）,可可碱，氨茶碱,新型化合物（苄胺茶碱， 溴醋茶碱，多索茶碱),常用支气管舒张剂作用机制简介,G.E. PBkes,et al.
3、 Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .,糖皮质激素,抑制,炎症 水肿 粘液分泌 支气管收缩,刺激递质的释放,肥大细胞脱颗粒,I型变态反应,支气管 黏膜细胞,支气管 肌细胞,感染,抗菌药物,体液性介质 组胺 5-羟色胺 慢反应物质 嗜酸性粒细胞趋化因子 血小板活化因子 激肽,抑制肥大细胞释放体液性介质,色甘酸钠的保护,2受体激动剂、茶碱（甲
4、基黄嘌呤）、抗胆碱能药物对释放的抑制,糖皮质激素,收缩,-受体激动剂的刺激,-肾上腺素受体,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,支气管 舒张,支气管 收缩,支气管 收缩,磷酸二酯酶,茶碱（甲基黄嘌呤）的抑制,鸟苷酸环化酶,胆碱能受体,抗胆碱能药物的抑制（如异丙托溴铵）,增加胞浆内Ca2+,2014GINA对不同药物的推荐级别,GINA 2014.,为什么GINA指南对不同药物的推荐级别不同？,为什么GINA指南对不同药物的推荐级别不同？,SABA与SAMA的药理作用比较,受体和M受体在肺部的分布,T Ikeda,et al. Br J Pharmacol. 2012 Jul;166(6):1804-14
5、,2受体的密度随气道级数的增大而增加，在肺泡水平有很高的分布。,M受体中M3亚型的支气管舒张作用最强， M3受体在大气道的分布较小气道密集。,段支气管,段支气管,肺实质,亚段支气管,亚段支气管,肺实质,M胆碱能受体,受体,受体分布（/mg蛋白）,M受体拮抗剂主要作用于大气道， 受体激动剂主要作用于小气道,在两组支气管舒张功能基本相同的条件下，阿托品比乙基异丙肾上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p0.01)；而乙基异丙肾上腺素比阿托品的闭合容积(CV)增加更多(p0.005) 。因而推测抗胆碱能药对中央气道的作用更大而受体激动剂对周围气道的作用更大。,Hensley MJ,et al. J Ap
6、pl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978;45(5):778-82,为研究M、 受体在气道分布部位的不同，选取5例男性健康志愿者（28-42岁），对解剖死腔和密闭容积采用修正的单次呼吸技术测定。测定基线数据后，分别在2个不同的日期随机吸入1%的阿托品或异丙肾上腺素溶液，并使每次给药产生相同的支气管扩张作用。（本研究使用乙基异丙肾上腺素是由于它比异丙肾上腺素对心脏的刺激更少）,与基线相比的改变（%）,受体激动剂(乙基异丙肾上腺素) M受体拮抗剂(阿托品),注： VD 解剖死腔存在于大气道，CV 闭合容积更多存在于小气道 。,相对于大气道，哮喘患者
7、小气道功能明显受损，肺外周阻力是正常人的7-8倍,健康人和哮喘患者的肺功能,FEF25-75：用力呼气中期平均流量（mean forced expiratory flow during the middle half of the FVC）；Rp：肺外周阻力（ Peripheral lung resistance）。（研究设计：6例健康志愿者和9例哮喘患者，测定FEF25-75及Rp等指标）,结论：哮喘患者的小气道功能比健康志愿者明显下降(p0.05)，肺外周阻力是健康志愿者的7.7倍(p0.05)。,Wagner EM,et al. Am Rev Respir Dis. 1990 Mar;1
8、41(3):584-8,相对于大气道， 哮喘患者小气道阻力明显增加,哮喘患者的气道阻力与健康志愿者的比较,健康志愿者,哮喘组,肺总阻力,中央气道阻力,外周气道阻力,吸入阻力(cmH2O/L/s),呼出阻力(cmH2O/L/s),*：p0.01,5例健康志愿者，10例哮喘患者(在12个月内持续FEV170%预计值)，分别使用导管头微压计测定肺总阻力、中央气道阻力和外周气道阻力。,结论：哮喘患者的大气道阻力在呼气时明显增加（p0.01） ，而小气道阻力在吸入和呼出时均大幅增加（p0.01）。,Yanai M,et al. J Appl Physiol . 1992 Mar;72(3):1016-2
9、3.,小气道炎症在哮喘患者中广泛存在， 而且影响影响哮喘的严重程度,Marco Contoli,et al. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):68-73.,在内径小于2mm的周围支气管（小气道）发生的病变在各级哮喘患者都是十分常见的：临床表现从轻度到极危重。有趣的是，哮喘不仅出现小气道异常，而且小气道的病变程度与疾病严重程度成正比。,受体激动剂(特布他林)对小气道病变有改善作用， M受体拮抗剂(异丙托溴铵)对小气道病变的改善不明显,van Haren EH,et al. Eur Respir J. 1991 Mar;4(3):301-7.,MEF50：50
10、%肺活量时的最大呼气流速(maximal expiratory flow when 50% TLC remains in the lung）, 是反应小气道功能的指标*：P0.001。（研究设计：分别在2个不同日期，20例气流受限的囊胞性纤维症患者（平均26岁）吸入1-2mg特布他林或40 -80g异丙托溴铵，观察 特布他林给药后20分钟、异丙托溴铵40分钟的MEF50 变化等。）,MEF50的改变（%）,基线,1mg 特布他林,2mg 特布他林,基线,40 g 异丙托溴铵,80 g 异丙托溴铵,结论：特布他林1mg及2mg的MEF50较基线明显升高（ P0.001 ）； 异丙托溴铵40 g及
11、80 g的MEF50较基线无明显改变。,SABA与SAMA的药理作用比较,异丙托溴铵的低穿透性导致起效时间长,异丙托溴铵 是阿托品的季胺衍生物，具有高度的电离性且不能很好地穿透脂质膜，限制了它在肺部的沉积率1,1.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69. 2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00871 3. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001. 4. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6,短
12、效2激动剂 拥有脂溶性，可以穿透脂质膜，迅速作用于受体,SABA比SAMA起效更快，作用更强,Pakes GE, et al. Ipratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronicbronchitis. Drugs. 1980 ;20(4):237-66，,短效2受体激动剂的起效时间为数分钟，达峰时间仅为30分钟，而异丙托溴铵的起效时间为半小时，达峰时间需1.5小时，因此在支气管哮喘急性发作早期起支气管舒张作用的主要是SABA,
13、*表示两组间P0.05,吸入40g的异丙托溴铵或200g沙丁胺醇对FEV1的作用,特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久,1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229,在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物
14、疗效,特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1,结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。,特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2,FEV1变化（L),时间（分钟）,结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大,在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化,P=0.02,P=0.05,特布他林,沙丁胺醇,特布他林,沙
15、丁胺醇,小时,30MIN,第1次吸入 单倍剂量,第2次吸入 单倍剂量,PEFR的改变（L/min),(n=12),(n=12),SABA对支气管舒张的作用强度取决于 对2受体的激动作用,结论：特布他林产生的支气管舒张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强,Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.,受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较,激动剂,等效浓度 （异丙肾上腺素=1）,起效时间 （Ot50min）,恢复时间 （Rt
16、50min）,例数,SAMA对支气管舒张的作用强度 受到两个因素的影响,Barnes PJ. Physiol Rev. 1992;72(3):699-729. Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851 Ayala LE,etal. Chest. 1989 Dec;96(6):1285-91. Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.,不同的M受体亚型在气道的作用不同,M1的作用：促进ACh的释放，收缩气道平滑肌,M2的作用：抑制ACh的释放，舒张气道平滑肌,M3的作用：收缩气道平滑肌,Barnes PJ. Physiol Rev. 1992;72(3):699-729.,气道平滑肌,节前神经,
