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1、第四十四章 抗病毒药和抗真菌药,第一节 抗病毒药,病毒的构成与复制周期吸附、穿入、脱壳、生物合成、子代病毒的组装成熟和释放。结构特点缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，必须在易感的活细胞内供给酶系统、能量及养料才能复制繁殖。,病毒感染，已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。 迄今，全世界已发现的病毒超过3000种,而且新的病毒还在不断被发现。其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。,病毒(virus)的特点,特点：体积最小结构最简单不具有细胞结构寄生于宿主细胞内,病毒分类DNA病毒RNA病毒在RNA病毒中，有一
2、组病毒含逆转录酶，以其自身RNA合成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递给子细胞，即逆转录病毒。如人类免疫缺陷病毒（HIV）。,对病毒性疾病的治疗至今 仍缺乏专属性强的药物！,H1N1,化学治疗(抑制病毒复制的抗病毒药) 生物治疗(干扰素的应用) 免疫治疗(增强机体免疫功能或免疫调节药） 三种疗法联合应用，能使药物作用于病毒复制的不同部位，有望产生协同作用，延缓或避免耐药性的产生。,目前对病毒感染的治疗包括：,常用抗病毒药,一、抗艾滋病病毒药 二、抗疱疹病毒药 三、抗流感病毒药 四、抗肝炎病毒药,一、抗艾滋病病毒药,（一）核苷类逆转录酶抑制剂如齐多夫定，拉
3、米夫定，阿波卡韦 （二）非核苷类逆转录酶抑制剂如奈韦拉平、地拉韦定 （三）蛋白酶抑制剂如沙喹那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦。,目前推出的联合用药疗法 （鸡尾酒疗法-华裔科学家何大一教授）,三联： 齐多夫定拉米夫定阿波卡韦 齐多夫定拉米夫定蛋白酶抑制剂 （沙奎那韦等） 该疗法的优点：可显著提高疗效延缓耐药性产生减轻毒性反应,引起人类疾病的主要疱疹病毒单纯疱疹病毒型(HSV-):口唇疱疹,溃疡单纯疱疹病毒型(HSV-):外生殖器等处水痘-带状疱疹病毒(VZV):水痘,带状疱疹巨细胞病毒(CMV):经胎盘致新生儿病毒血症爱波斯坦-巴尔病毒(EB):传染性单核细胞增多,二、抗疱疹病毒药,水痘-带状
4、疱疹,单纯疱疹,二、抗疱疹病毒药,阿昔洛韦 aciclovir（无环鸟苷）人工合成的嘌呤核苷类衍生物药理作用-广谱高效 最有效的抗单纯疱疹病毒（HSV）之一; 对其他疱疹病毒也有效（水痘-带状疱疹病毒和EB病毒）。,二、抗疱疹病毒药,伐昔洛韦 泛昔洛韦 更昔洛韦,用途1. HSV感染 首选，用于初发或复发性皮肤、粘膜、外生殖器感染。2. HSV脑炎 静脉给药3. 预防HSV感染的发生 对免疫缺陷者或正在接受放、化疗的患者4. 乙型肝炎 与其他药合用5. 局部应用 滴眼液和软膏剂,其他,干扰DNA病毒的复制。局部外用治疗HSV引起的角膜炎、结膜炎。由于对病毒和宿主DNA的选择性低，全身应用的毒性
5、大（骨髓抑制作用）,碘苷 idoxuridine（疱疹净）,三、抗流感病毒药,利巴韦林 ribavirin（病毒唑） 广谱，对DNA、RNA病毒均有抑制作用。如甲、乙型流感病毒，副流感病毒、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒和HIV-。 在宿主体内磷酸化后，可干扰病毒三磷酸鸟苷合成，抑制病毒mRNA合成以及抑制某些病毒的依赖RNA的RNA聚合酶； 可治疗甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒感染性支气管炎或肺炎。,金刚烷胺 amantadine,干扰病毒进入细胞，抑制病毒脱壳及核酸的释放。 特异性抑制甲型流感病毒； 用于甲型流感的预防；还用于治疗帕金森病。,四、抗肝炎病毒药,干扰素 interferon具多种
6、活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用。 分类： 型： IFN- 白细胞合成IFN- 纤维细胞合成型： IFN- 活化巨噬细胞、NK等特点：口服无效，须注射给药。,抗病毒,广谱抗病毒作用 通过诱导机体组织细胞产生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的复制。 用于慢性病毒性肝炎（乙、丙、丁型），也用于尖锐湿疣、生殖器疱疹及HIV患者的卡波济肉瘤。,第二节 抗真菌药,真菌感染的分类：1.表浅部感染:多由浅部真菌（表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌等）引起，主要侵害皮肤、毛发、趾（指）甲等。用灰黄霉素等表浅部抗真菌药和克霉唑等外用抗真菌药治疗；2.深部感染:多由深部真菌（白色念珠菌、新型隐球菌等）引起，主要侵害皮
7、肤深层、粘膜、内脏、脑、骨等部位，可危及生命。用两性霉素B等深部抗真菌药治疗。,抗真菌药分类,一、全身性抗真菌药1. 深部抗真菌药: 两性霉素B2. 表浅部抗真菌药: 灰黄霉素 二、外用抗真菌药制霉菌素 、克霉唑,一、全身性抗真菌药,给药途径 口服或注射给药 治疗应用深部感染表浅部感染局部感染（个别药物外用）,（一）深部抗真菌药,两性霉素B 【体内过程】 口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。 肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。 不易通过血脑屏障。须鞘内注射。 肝代谢为主，肾排泄（5%），T1/2约为24h。,一、全身性抗真菌药,抗菌作用,广谱抗真菌药，对多种深部真菌抗菌作
8、用好，高浓度杀菌：如新生隐球菌、白假丝酵母菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、曲霉菌、毛霉菌,作用机制选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。人体细胞也含固醇类，对人毒性大而严重。细菌细胞膜不含固醇类，故对细菌无效。,临床应用 首选治疗深部真菌引起的内脏或全身感染； 如真菌性肺炎、脑膜炎、心内膜炎及尿路感染等，应静脉给药。治疗隐球菌脑膜炎时，需加小剂量作鞘内注射； 口服仅用于胃肠道真菌感染； 局部外用治疗眼科、皮肤科或妇科真菌性感染。,不良反应,毒性较大，静滴时可发生高热、寒战、呼吸困难，血压下降； 长期应
9、用，引起肾损害，如蛋白尿、血尿，血尿素氮升高，为剂量依赖性及一过性； 常见贫血、头痛、恶心全身不适，注射局部静脉炎。应用时注意心电图，肝肾功能和血象改变,氟胞嘧啶,合成深部抗真菌药，口服吸收迅速而完全，可透过血脑屏障。 作用机制在胞内转化为5-氟尿嘧啶，再经酶催化，生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸苷酸合成酶，阻碍真菌DNA合成；哺乳动物细胞不进行此种转化，故对真菌有选择性作用。,抗菌谱广谱，主要对新生隐球菌、念珠菌、着色霉菌有抗菌活性； 用途与两性霉素B合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎，以及念珠菌引起的泌尿道感染。 不良反应抑制骨髓，导致白细胞和血小板减少；皮疹、恶心、腹泻、小肠及结肠炎等
10、。,酮康唑,人工合成唑类药物。广谱，对深部及表浅部真菌都有抗菌活性。 临床应用：口服广泛治疗表皮及全身性真菌感染，但对免疫力低下及脑膜炎患者效果差；对病情发展迅速的重症真菌患者用伊曲康唑代替。 不良反应：胃肠道反应、过敏性反应、内分泌异常、肝损伤等。,其他唑类抗真菌药,伊曲康唑 作用强于酮康唑，副作用小。 主要用于：1. 非细菌性组织胞浆菌病；2. 口咽部、食管等念珠菌感染及不能耐受碘类的皮肤孢子丝菌病患者；3. 甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广泛的杂色曲菌癣病。,广谱，体内抗真菌作用比酮康唑强； 用于假丝酵母菌病（食管、口腔、阴道）； 对多数真菌（隐球菌、粗球孢子菌和假丝酵母菌等）性脑膜炎的首选。
11、,氟康唑,（二）表浅部抗真菌药（口服或外用治疗各种癣病）,特比萘芬广谱，对浅部真菌有杀菌作用。 临床应用：对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。 用法：可外用也可口服。 不良反应：发生率低，胃肠反应、皮疹等，肝损害小。,（二）表浅部抗真菌药（口服或外用治疗各种癣病）,灰黄霉素 窄谱，对各种皮肤癣菌如小孢子癣菌、表皮癣菌和毛癣菌作用强，而对其他细菌及真菌无效。 各种癣菌，头癣疗效好，次为体癣，指(趾)甲癣疗效差。 不易透过皮肤角质层，故外用无效。 毒性大，多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。,二、外用抗真菌药,可用于许多表浅真菌感染，如皮
12、肤、口腔、阴道的皮癣病、念珠菌病、杂色曲菌癣等， 对指（趾）甲癣和发癣（头癣）无效（除阿莫罗芬外）； 常供局部应用：克霉唑、咪康唑、阿莫罗芬、制霉菌素等。,36,第四十五章 抗结核病及抗麻风病药,第一节 抗结核病药,药物分类：,第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、链霉素等 第二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺丙硫异烟胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星环丝氨酸、紫霉素等,异烟肼,（isoniazid，INH,雷米封,Rimifon）优点：作用强、疗效高、毒性小价廉、口服方便是抗结核病的首选药,【抗菌作用】,仅对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，较高浓度对繁殖期细菌有杀菌作用单用时易
13、致耐药性与其他抗结核药无交叉耐药性与其他抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效,【抗菌机制】（尚未完全阐明）,1.是前体药，经活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成 2.抑制结核杆菌DNA的合成 3.抑制膜磷脂的合成结核菌膜通透性细菌无法生存 4.影响糖酵解,【临床应用】,全身各个部位、各种类型结核病 首选药,【不良反应】,1. 神经系统毒性：周围神经炎，同服Vit.B6防治严重中毒性脑病或中毒性精神病有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用机制：其结构与Vit.B6相似Vit.B6排泄Vit.B6缺乏GABA 中枢过度兴奋所致,2.肝毒性：损伤肝细胞，使转氨酶升高、黄疸、严重时可出现肝小叶坏死，甚至死亡
14、。应定期检查肝功。快代谢型患者和肝功不良者慎用。 3.过敏反应 ：皮疹、药热、狼疮样综合征 4.其它 ：胃肠反应，粒细胞、血小板等,【药物相互作用】,1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢血药浓度 作用 2.与皮质激素合用，可降低异烟肼药效 3.饮酒和与利福平合用，均可增加肝毒性,利福平 （rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）,是人工半合成的利福霉素类衍生物为砖红色结晶性粉末优点：高效低毒、口服方便等,【抗菌作用】,广谱，杀菌 1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭 2.对多种G菌（特别是金葡菌）G球菌（如脑膜炎奈瑟菌）G杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：
15、强大抗菌 3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制,作用机制,特异性地抑制敏感菌依赖DNA的 RNA多聚酶（-亚单位）阻碍mRNA合成对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响,耐药性,单用易致致耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性治疗结核病时不宜单用耐药机制：RNA多聚酶的亚单位基因突变利福平不能与之结合,【体内过程】,1. p.o吸收好，穿透力强，分布广 2. 主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。经胆汁排泄，形成肠肝循环，t 1.5-5h 3.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色,【临床应用】,1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者 2.耐药性金葡菌
16、及其他敏感菌所致的感染 3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎 4.麻风病 5.重症胆道感染 6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎,【不良反应】,1.消化道反应 ：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 2.肝脏毒性 ：长期大量使用常见肝肿大、黄疽，转氨酶一过性升高(无症状)，在疗程中可自行恢复 3.神经系统症状：乏力、嗜睡等 4.过敏反应 ：皮疹、药热等 5. “流感样综和征”，见于大剂量间歇给药法，现已不用此法 6.可能致畸胎，妊娠期早期禁用,乙胺丁醇,【抗菌作用】 对繁殖期结核杆菌抑制作用较强 【临床应用】 适用于各型肺结核及肺外结核：1.常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药2.与利福平及卷曲霉素等合用治疗复治患者,链霉素,特点： 1.作用异烟肼和利福平 2.穿透力差，故对细胞内结核菌无效，不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶 3.治疗各种类型的活动性结核病 缺点： 1.第八对脑神经的损害 2.易致耐药性：“一线药”中最少用,
