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1、原发性胆汁性肝硬化,Primary biliary cirrhosis,PBC,概述,是一种成年人慢性进行性胆汁淤积性肝疾病，1857年首次由Addsion和Gull描述。 以肝内进行性非化脓性小胆管破坏伴门静脉炎症和肝纤维化为特点，绝大多数PBC患者抗线粒体抗体(AMA)为阳性。 最终可发展为肝硬化和肝衰竭。,主要发生在40-60岁的中年女性，女性与男性之比约为9：1。 不受地区和人种的限制。 有家族因素，在患者的一级亲属中患病率远高于普通人群。,发病机制,一种器官特异性的自身免疫性疾病。以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点。 胆管上皮细胞异常表达线粒体抗原、T细胞介导的异常免疫反
2、应、细菌和异生物素有关的分子模拟和宿主自身抗原发生变化等机制可能参与其中。,病理改变,典型病理表现为非化脓性胆管炎或肉芽肿性胆管炎，以小胆管破坏为主。 肉眼：肝脏肿大，呈墨绿色，表面平滑或呈细颗粒状，随病情进展表现呈结节状。,病理改变,镜下可分为四期： I期(胆小管炎期)：主要表现为小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，受损胆管上皮细胞皱缩出现空泡样变，其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少量嗜酸粒细胞浸润，而使汇管区扩大，在汇管区内可有淋巴滤泡形成。肝实质无明显受累，无胆汁淤积。,期(胆小管增生期)：特点为小胆管不典型增生，肉芽肿形成，小叶间胆管消失，炎症从汇管区侵入肝实质，有碎硝样坏死或
3、称界面性肝炎，可有淤胆现象，以汇管区周围明显。,期(纤维化期)：表现为进展性纤维化和瘢痕，相邻门静脉之间出现纤维间隔，胆汁淤积更严重。 期(肝硬化期)：肝细胞呈局灶性坏死，汇管区的纤维间隔延伸、相互连接，纤维组织向小叶内伸展分割形成假小叶和大小 不等的再生结节。,临床表现,多见于中年女性，40-60岁者占85%-90%。 起病隐匿、缓慢。 早期症状较轻，乏力和皮肤搔痒为本病最常见的首发症状。,临床表现,乏力的严重程度与肝脏的病变程度不相关。 搔痒常在黄疸发生前数月至2年左右出现，可以是局部性，也可以是全身性，可在夜间加剧。 少数患者搔痒和黄疸同时出现，先有黄疸后出现搔痒者少见。,临床表现,因长
4、期的肝内胆汁淤积导致分泌和排泄至肠腔的胆汁减少，影响脂肪的消化和吸收，可能脂肪泻和脂溶性维生素吸收障碍，出现皮肤粗糙和夜盲症(维生素A缺乏)、骨软化和骨质疏松(维生素D缺乏)、出血倾向(维生素K缺乏)等。 由于胆小管堵塞，血中脂类总量和胆固醇持续增高，可形成黄瘤，为组织细胞吞噬多量胆固醇所致；黄瘤为黄色扁平斑块，多见于眼睑内眦附近和后发际。 当肝功能衰竭时，血清脂类下降。黄瘤亦逐渐消散。,临床表现,肝中度或显著肿大。常在肋下4-10cm，质硬，表面光滑，压痛不明显，脾也中度以上肿大 ，晚期出现腹水、门静脉高压与肝功能衰竭，病变长期发展可并发肝癌。 此外，还可伴胡干燥综合征、甲状腺炎、类风湿性关
5、节炎等自身免疫性疾病的临床表现。,实验室检查及辅助检查,一、尿、粪检查 尿胆红素阳性，尿胆原正常或减少，粪色变浅。 二、肝功能试验 主要为胆汁淤积性黄疸的改变。 血清胆红素一般中度增高，以直接胆红素增高为主；血清胆固醇可有增高，在肝功能衰竭时降低。,实验室检查及辅助检查,碱性磷酸酶(ALP)与-谷氨酰转移酶(-GT)在黄疸及其他症状出现前多已有增高，比正常高出2-6倍，ALP、IgM和抗线粒体抗体(AMA)的检测有助于发现早期病例； 血清白蛋白含量在早期无变化，晚期减少，球蛋白增加，白、球比例下降，甚至倒置。 肝转氨酶可以轻度升高； 凝血酶原时间延长，早期患者注射维生素K后可以恢复，晚期由于肝
6、细胞不能利用维生素K，注射维生素K仍不能纠正。,实验室检查及辅助检查,三、免疫学检查 血清免疫球蛋白增加，特别是IgM；90%-95%以上的患者血清抗线粒体抗体阳性，滴度40%有诊断意义，AMA特异性可达98%，其中以M2型的特异性最好。 约50%的患者抗核抗体阳性，主要是抗GP210和抗SP100阳性，具有一定特异性。,实验室检查及辅助检查,四、影像学检查 B超常用于排除肝胆系统的肿瘤和结石，CT和MRI可排除肝外胆道阻塞、肝内淋巴瘤和转移性腺癌。 影像学检查还可提供其他信息，PBC进展到肝硬化时，可观测到门脉高压表现，在此阶段每6个月复查超声可早期发现恶性肿瘤。 ERCP检查在PBC患者常
7、提示肝内外胆管正常。,实验室检查及辅助检查,五、组织学检查 肝活检组织学检查有助于明确诊断和分期，也有助于与其他疾病相日程鉴别。,诊断和鉴别诊断,中年以上女性，慢性病程，有显著皮肤搔痒、黄疸、膨大，伴有胆汁淤积性黄疸的生化改变而无外胆管阻塞证据时要考虑本病。 美国肝病研究协会建议的诊断标准如下： 胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶等升高大于6个月。 B超或胆管造影检查示胆管正常。,诊断和鉴别诊断,AMA或AMA-2亚型阳性。 如血清AMA/AMA-2阴性，行肝穿刺组织学检查符合PBC。,鉴别诊断,首先排除肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化，可采用各种影像学检查如超声、经皮肝穿刺胆管造 影、ER
8、CP等，明确肝内外胆管有无阻塞。 此外，还要和原发性硬化性胆管炎、药物性肝内胆汁淤积、肝炎后肝硬化以及其他类型肝硬化等进行鉴别。,治疗,本病无特效治疗，主要是对症和支持治疗。 饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主。 脂肪泻患者可补充中链甘油三酯辅以低脂饮食。 针对脂溶性维生素缺乏，补充维生素A、D3、K，并要注意补钙。 瘙痒严重者可试用离子交换树脂-考来烯胺(消胆胺)。,治疗,熊去氧胆酸(UDCA)对本病有疗效已得到肯定。该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性，保护肝细胞膜，增加内源性胆汁酸的分泌，且可减少HLA类和类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达，而兼有免疫调节作用。 该药对部分患者能改善临床症状和实验室指标，延迟病情进展，对有效病例宜长期服用。,治疗,UDCA的最适剂量尚未确定，目前多主张13-15mg/kg/d。 对UDCA无效的病例可视病情试用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、秋水仙碱等，但这些药物疗效均未肯定。 进展到肝硬化阶段则治疗同肝硬化，晚期患者施行肝移植手术，可提高存活率。,预后,PBC预后差别很大，在症状患者的平均生存期为10-15年，无症状者存活时间显著长于有症状者。 预后不佳的因素包括：老年、血清总胆红素浓度进行性升高、肝脏合成功能下降、组织学改变持续进展，常见的死亡原因为肝硬化晚期的并发症。 肝移植可显著改善患者的生存期和生命质量。,
