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1、丙肝的抗病毒治疗进展TVR 和博赛泼维（ BOC）已在欧美获准上市，可用于初治和经治的丙肝患者，其与PegIFN和利巴韦林（ RBV ）联用，有可能提高持续病毒学应答（SVR）率，但TVR 和 BOC 的 3级不良反应也很显著。在本次会议上， 有大量关于TVR 、 BOC 及其他新型蛋白酶抑制剂（PI）与 IFN 或 RBV 联用治疗HCV 的研究报告。三联疗法黑左得（Hezode）等报告了TVR 或 BOC 与 PegIFN-2b+RBV （P/R）三联治疗在代偿性肝硬化患者中的疗效和安全性。674 例 HCV 基因 1 型、代偿性肝硬化患者被分入12 周TVR/P/R 和 36 周 P/R
2、 治疗组，以及4 周 P/R 和 44 周 BOC/P/R 治疗组。结果显示，三联治疗可获得较高的病毒学应答率，但严重不良反应发生率也较高，重度贫血常见。因此，在开展上述药物治疗时，应注意监测不良反应。另一项正在进行的TVR/P/R 联合治疗 HCV 基因 1型肝硬化患者的临床研究也有类似发现。在 30 例完成 12 周治疗的患者中，24 例达到早期病毒学应答，其中10 例实现了快速病毒学应答（ RVR） ；在 17 例完成 24 周治疗的患者中，10 例血清 HCV RNA转阴， 9 例因严重感染等中止治疗，1 例因严重的肝功能失代偿而须肝移植。拉维茨（ Lawitz ）等研究了肝硬化和非肝
3、硬化丙肝患者在接受BOC/P/R 联合治疗时控制贫血对持久病毒学应答（SVR）及安全性的影响。687 例初治患者分别接受4 周 P/R 治疗及 24 或 44 周 BOC/P/R 治疗，期间根据需要采用RBV 减量、 促红细胞生成素、输血或停药等措施控制贫血。结果显示，肝硬化与非肝硬化患者的SVR 率分别为 55%和 64%。肝硬化患者更易发生严重贫血，RBV减量可能早期控制上述患者贫血的最佳措施，30%的肝硬化患者须使用促红细胞生成素。四联疗法MATTERHORN研究此项针对IFN治疗部分应答、无应答者的队列研究中的药物包括利托那韦加强的Danoprevir （DNVr ） 、Mericit
4、abine （MCB ） 、RBV （R）和 PegIFN（P） 。96%的入组病例为 IL28B 、非 CC 型， 57%为基因 1a 型 ， 43%为 1b 型 。受试者被随机分组：24 周无干扰素治疗（ DNVr+MCB+R ） 、三联治疗（ DNVr+P/R ） 、四联治疗（ DNVr+MCB+P/R ） ，或对无应答者在24 周四联治疗后再进行24 周 P/R 治疗。无干扰素组的基因1a 型患者因复发率较高，而额外接受24 周的 P/R 治疗。在有SVR4数据的部分应答者中，四联治疗组的总体SVR4 率显著高于三联治疗组（92%对 67%） 。基因 1b 型患者的SVR4 率高于 1
5、a 型患者。对于基因1a型部分应答患者，四联治疗的SVR4率显著高于三联治疗（83%对 44%） 。在无干扰素治疗组的部分应答和无应答队列中，1b型患者的SVR4 率（ 44%72% ）低于三联治疗和四联治疗（95%100%） 。截至目前，病毒学突破仅与DNVr 耐药相关，与MCB S282T 耐药无关。研究过程中尚未发生重大的安全性事件，因不良事件停药病例少见（每组仅7 例） 。基于 MCB 的四联疗法具有很好的耐受性，在部分或无应答患者中应用前景良好。丙肝的抗病毒治疗四联疗法MATTERHORN扩展研究美国学者报告了MATTERHORN研究中进展性肝纤维化（META VIR F3 ）HCV
6、 基因 1 型经治患者接受四联疗法的安全性和有效性。初步结果显示，在MATTERHORN研究中的378 例 P/R 部分或无应答患者中，25%为进展性肝纤维化。56%的无或轻度肝纤维化患者，以及59%的进展性肝纤维化患者为基因1a 型 HCV 感染。 进展性肝纤维化和无/轻度肝纤维化患者经四联治疗的SVR4 相当（88%对87%） 。进展性肝纤维化患者的严重不良事件发生率高于无或轻度肝纤维化患者（7.5%对4%） ，提示 24 周的四联治疗治疗进展性肝纤维化丙肝患者安全、有效。无 IFN 的全口服治疗方案由于干扰素需要注射治疗，给患者带来了不便，因此无 IFN、全口服联合药物治疗HCV成为本次
7、会议的热点。含 DCV 、 ASV 疗法美国密歇根大学洛克（Lok ）教授报告了NS5A 抑制剂 Daclatasvir（DCV ） 、NS3A 抑制剂Asunaprevir（ASV ）联合治疗的初步结果。该随机、开放、a 期研究纳入对P/R 初始无应答患者，其中95%以上病例的IL28B rs12979860 位点为非 CC 型，超过 89%的基线 HCV RNA 106 IU/ml 。经 24 周双联（ DCV+ASV ） 、三联（ DCV+ASV+RBV） 、四联（ DCV+ASV+P/R ）治疗后 12 周结果显示，四联疗法组患者均未出现病毒学突破，超过95%的患者获得了SVR 。双联
8、治疗组有7 例患者发生病毒学突破，已用 P/R 进行补救治疗， 其余病例停药4周后均获得 SVR。三联治疗组有10 例患者（基因1a 型）出现病毒学突破，已给予PegIFN 治疗，另有 8 例患者（基因1a 型）接受PegIFN 以预防病毒学突破，4 例基因 1b 型患者停药后4 周实现 SVR。无 1 例患者因不良事件停用DCV 或 ASV 。据此，Lok 教授提出，基因1 型丙肝患者是否可用无IFN 治疗方案，或许还要视基因亚型而定。肝移植前的丙肝治疗韦尔娜（ Verna）等研究了在等待肝移植基因1 型 HCV 患者中应用 PI 三联疗法（ 90%服用 TVR ）的有效性及安全性。结果显示
9、，在治疗第4、12 周时，分别有 44%和 71%患者的 HCV RNA水平低于检测下限，无病毒学突破发生。上述结果表明， 即使有进展期肝硬化、高病毒载量和既往高无应答率，等待肝移植的 HCV 患者接受 PI 三联治疗， 仍可获得较高的早期病毒学应答率，这对防止肝移植后丙肝复发具有重要意义。ZENITH 研究比较 VX-222 联合 TVR 、RBV 、PegIFN 对初始基因型1 型 HCV 感染者的安全性、耐受性和疗效。基因1b 型和 1a 型患者分别接受VX-222+TVR+RBV治疗12 周。对于第2、 8 周 HCV RNA 检测结果阴性的患者，在治疗12 周后停药；若检测结果为阳性
10、，则给予24 周 PegIFN 继续治疗。结果显示， VX-222+TVR+RBV可有效治疗HCV 感染，尤其是基因1b 型患者。两例患者因严重不良反应中止治疗。主要不良反应为轻中度腹泻、轻度皮疹、恶心、 瘙痒和疲劳。特殊人群的HCV 治疗肝移植后的HCV 复发，特别是低病毒载量感染复发是否需要抗病毒治疗，是临床的常见问题。 有研究者对358 例肝移植后HCV 复发患者进行回顾性分析后发现，HCV 抗病毒治疗组与非治疗组患者的10 年生存率并无显著差异。多因素分析显示，SVR 和供体年龄是影响生存率的独立因素。因此，是否要对这类患者进行抗病毒治疗仍有待商酌。对肝移植后HCV 复发患者予以BOC
11、、RBV 治疗时，若不减小免疫抑制剂和RBV剂量，有可能导致肾毒性和贫血。对于人类免疫缺陷病毒（HIV ）/HCV 共感染患者，TRV+PegIFN+RBV的疗效优于 PegIFN+RBV 。 三联疗法的安全性和耐受性在这类患者中与在单纯HCV 感染患者中相似。另一项研究在HIV/HCV共感染患者中，研究HCV 基因型对PegIFN+RBV和单用PegIFN疗效的影响。结果显示，HCV 基因型对 HIV/HCV共感染的疗效影响与对慢性HCV 感染的影响极为相似，联合治疗的SVR 率高于单独治疗。新药研究TMC435 与环孢素和他克莫司之间相互作用的期临床研究结果显示，与 TMC435联用时，环
12、孢素的代谢时间延长了19%，而他克莫司代谢时间则缩短17%；但上述改变与临床相关性不大，因此肝移植患者接受TMC435 治疗 HCV 再感染时， 若需要联用环孢素或他克莫司，则不需要对上述免疫抑制剂的原始剂量进行调整。豪（Howe）等在 HCV 复制子系统中评价了MK-5172（NS3A PI ） 、 MK-8742（NS5A PI）单用或联用的抗病毒活性及耐药情况。结果显示，MK-8742 和 MK-5172 不具有交叉耐药性，两者联用具有更优的抗病毒效应。与其他NS5A PI 相比， MK-8742 耐药屏障更高。MK-5172+MK-8742的耐药性比单用时更低，且优于MK-8742 与
13、其他 NS5A PI 联用。法国学者报告了一种新型HCV 聚合酶抑制剂ALS-2200 的安全性、药代动力学及抗病毒效果。 ALS-2200 可被肝脏快速摄取，在血清中浓度很低。健康志愿者可耐受该药单剂 800 mg。剂量越大，HCV RNA 水平降幅也越大。副作用主要为头痛和腹泻。美国杜克大学研究人员报告，环孢菌素类似物SCY-635 联合 PegINF+RBV 治疗仅28 天，即可恢复HCV 基因 1 型 IL28 B TT/CT难治性患者对PegINF+RBV 的敏感性，并且无明显 SCY-635 相关副作用。已有研究显示， 具有肝脏特异性的微小RNA（microRNA ）-122 可促
14、进 HCV 复制。荷兰研究报告，靶向作用于microRNA-122的小分子RNA （Miravirsen ，MIR ）有明显抗病毒效果。脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸合成途径的关键成分，在HCV复制过程中发挥了重要作用。肯鲍（Kemble）等在 HCV 复制子系统中，评价了针对FASN 小分子抑制剂的抗病毒效果。 结果显示， FASN 抑制剂对基因1a、1b 型和 2 型 HCV 复制子和感染性基因2a型病毒复制有显著的抑制作用，而对细胞无明显毒性。FASN 与 NS5B 聚合酶非核苷（酸）/核苷（酸）类抑制剂、NS5A 抑制剂、 IFN、RBV 和 PI 联用时，具有协同的抗病毒作用。FASN 抑制剂对其他抗HCV 药物的耐药株复制子仍然有效。因此，通过调节FASN 来抑制脂肪酸通路，有望成为抗HCV 新策略。其他一项进行中的大样本量、多中心研究表明，低病毒载量的基因1 型 HCV 感染者，以及对 P/R 能够产生RVR 的患者，无论其IL28B 状态或种族，均可不予以PI 治疗。
