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1、妊娠合并系统性红斑狼疮产科处理,北京大学人民医院产科梁梅英,系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus SLE）-是一种自身免疫介导，以免疫性炎症为突出表现的 弥漫性结缔组织病；好发于生育年龄女性。-两个主要临床特征妊娠合并SLE-流产、死胎、早产、低体重儿及并发妊娠期高血压疾病风险增高-SLE病情活动或恶化,多种自身抗体 （抗核抗体为代表）,多系统累及，表现复杂,妊娠对系统性红斑狼疮影响,多数研究认为妊娠可导致SLE活动或加重，可能加重肾脏病变，尤其在妊娠早期、产前3个月及产后早期可使SLE复发、病情加重。恶化率约在31.7%-51.2% 在SL
2、E不稳定期受孕更容易使病情恶化；孕期自行停药或减量容易干扰原有的免疫平衡，导致病情加重。,2010年Smyth A等对1980-2009年妊娠合并SLE文献37篇 Meta分析 1842例SLE患者、2751次妊娠 孕期SLE病情活动或恶化发生率 25.6% 协和医院105例SLE患者、111次妊娠母儿结局，93例孕前诊断明确的患者中病情活动或恶化 43.0%SLE病情活动或恶化可发生在孕期各阶段及产后研究显示 SLE病情活动或恶化2011 Ideguchi H 早孕期、中孕期、晚孕期、 产后 32% 32%、 8%、 29%2009 刘冬周 8.7% 31.9% 47.8% 4.4%,SLE
3、对妊娠的影响,主要表现为： 母体并发妊娠期高血压疾病、流产、死胎、早产、胎儿生 长受限发生率增高 可能机制：患者血清中自身抗体、免疫复合物在胎盘沉积，使血管内皮细胞受损，激发凝血系统形成局部微血栓，导致管壁增厚、管腔狭窄，造成胎盘绒毛发育不良，影响交换功能 文献报道： 例次 妊娠高血压疾病 胎儿丢失 早产 FGR2009 刘冬舟 145 28.3% 34.6% 35.6% 2011 Barnabe C 95 16.8% 34.7% 25.3%2010 Smyth A 24.7% 22.1% 39.4% 12.7%,流产或死胎发生率10%35% ,受多种因素影响 ,包括疾病活动、肾脏损害、 高血
4、压、母体狼疮抗凝物 (LA)阳性，尤其是有肾功障碍患者,其胎儿丢失率可高达34%50%蛋白尿、抗磷脂综合征、血小板减少、高血压 被认为是早期妊娠丢失的主要危险因素 ,对危险因素的早期诊断和治疗可能有助于降低妊娠丢失率。早产的发生率约为19%50%肾功能损害、疾病状态、流产史、舒张期动脉压、 强的松用量及母体抗磷脂抗体,尤其是抗心磷脂抗体IgG的升高被认为是引起早产及胎膜早破的主要因素,FGR的发生率约30% 其致病原因可能与高血压、疾病活动、补体C3、C4水平低下及母体存在SSA抗体等有关大约30%40% SLE患者存在aPL抗体抗磷脂综合征的妊娠患者若未经治疗 ,有50%70%将会最终导致流
5、产或死胎对胎儿及新生儿影响主要表现为新生儿狼疮及房室传导阻滞多见于母体抗SSA和（或）抗SSB抗体阳性者。其发病率约为1/2000,母体经胎盘传递至胎儿的抗SSA和（或）抗SSB自身抗体起主要作用。认为免疫复合物沉积在胎儿心脏，导致胎儿心肌弹性纤维增生，传导系统纤维变性，临床出现胎儿心动过缓、心率不齐、完全性或不全性心脏传导阻滞 NLE最常见的临床表现为皮肤损害-感光皮疹多表现为圆形或环状红斑 ；NLE亦可表现为肝脏、血液系统受累，多为一过性，多在生后6个月内消失,母儿结局相关因素-多数研究：妊娠前SLE疾病状态、狼疮肾炎-部分研究：合并高血压、甲状腺疾病、肥胖等孕期SLE病情活动或恶化并发子
6、痫前期/子痫等免疫学指标异常（APA、SSA/SSB等）对于妊娠期首次发生诊断的SLE患者，尚缺乏对其母儿结局影响因素的更可靠研究，特别是对于其不典型性、凶险性先相关的危险因素认识不足,妊娠期应关注,妊娠期的治疗更好改善母儿结局-小剂量糖皮质激素最佳用量？持续维持？病情活动期增加用量的潜在 风险？-羟氯喹：安全性问题国外：90年代孕期应用、安全 、有利于控制病情、防止复发、减少激素用量国内：近年应用，报道尚少-免疫抑制剂 是否合适？新生儿狼疮综合征发生的预测因素,系统性红斑狼疮患者孕期管理,妊娠期产科和风湿免疫科共同高危管理1）孕前SLE病情评估风湿免疫科：根据患者在规律药物治疗后临床症状、相
7、关免疫学指标及各脏器功能检查，包括超声心动图、肝肾B超，评估SLE疾病的活动性、病情轻重程度，评估有无重要脏器功能受损，决定SLE患者妊娠时机，并指导孕前用药病情活动性评估：采用国际通用临床上最常用的SLE疾病活动指数 （Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI）0-4分为基本无活动，5-9分为轻度活动，10-14分为中度活动，15分为重度活动,（2）孕期监测 免疫科：病情稳定者，检查1次/月，根据病情增加检查次数观察SLE病情活动的临床症状，监测血常规、尿常规、肝肾功能、相关免疫指标（狼疮各项、免疫8项、抗dsDNA
8、抗体、ACL、2糖蛋白-I等）尿蛋白阳性者行24小时尿蛋白定量检查。病情活动者进一步评估心、肺、肝、肾及血液系统功能情况注意心磷脂抗体的复查根据病情活动情况调整药物,产科： SLE病情稳定者孕早、中期每月常规产检一次，孕晚期两周产检一次。根据病情稳定情况及产科情况（并发症、胎儿情况），酌情增加产检次数。母体监测：孕早期首次产检时应及时进行血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能，肝肾B超、超声心动检查，注意有无伴发肺动脉高压。每次产检监测血压、体重、血常规、尿常规。2-3个月监测肝肾、凝血功能等。注意血小板及尿蛋白情况注意监测妊娠并发症：流产、早产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等。,胎儿监测：注意
9、胎儿畸形系统筛查：孕11-14周，确定孕龄、测量NT；孕22-24周、孕28-30周两次胎儿系统畸形筛查;注意胎儿心脏畸形的筛查: 母体抗SSA、抗SSB抗体阳性者，可提前在孕20-22周彩超筛查胎儿畸形，并行胎儿超声心动图检查注意胎儿宫内生长发育监测：警惕FGR孕30-34周超声监测胎儿生长发育及胎盘功能。注意胎盘功能的监测： B超监测羊水、S/D,（3）终止妊娠时机及方式病情稳定、无产科并发症及胎儿异常者，监测至孕足月（39-40周）计划分娩，不宜超过预产期伴有产科并发症：根据母体及胎儿成熟情况决定终止妊娠时机。SLE病情严重者：需根据孕周、病情危重程度、治疗效果综合评估决定终止妊娠时机。
10、分娩方式：根据SLE病情程度及产科情况综合决定。SLE病情稳定、头盆评估具备阴道分娩条件者给予阴道试产； SLE病情危重、不具备耐受阴道分娩条件者或具有产科剖宫产指征者以剖宫产终止妊娠,（4）围分娩期处理病情稳定者，分娩当日用甲基泼尼松龙40-60mg/d，静脉滴注停用原口服激素产后2-3天恢复至原口服药物剂量，视病情调整用药。病情活动者激素加量 甲基泼尼松龙60-80mg/d病情危重者，根据病情选择激素冲击治疗，辅以其它支持治疗并需多学科合作加强病情监测及治疗,（5）新生儿管理新生儿出生后全面查体，注意外观畸形及颜面、头皮、躯干、四肢伸侧、手足掌面皮肤等有无圆形或环形红斑 注意心率及心脏听诊
11、有无杂音。查血常规 注意血小板水平肝肾功能、狼疮相关抗体对母体抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性的新生儿，进一步行心电图、超声心动检查。,孕期治疗,孕期小剂量糖皮质激素为主，首选药物为泼尼松 病情稳定者：孕前已停用强的松者 ,妊娠后可予510mg/d,并 可作为维持量持续至分娩。孕前已服用强的松515mg/d,妊娠后若病情稳定,可原或适当增加剂量10mg/d;若病情有活动或恶化,可加大泼尼松用量至40-60mg/d，危重时大剂量激素静脉冲击治疗(500mg-1g/d三天) 病情危重者予大剂量激素冲击治疗和（或）丙种球蛋白等治疗激素类药物的副作用不容忽视 妊娠期糖尿病、 先兆子痫,抗疟药：以羟氯喹（
12、hydroxychloroquine，HCQ）为主， 羟氯喹（200-400mg/d） 根据病情活动及监测指标用药 目前文献报道认为该药具有良好的安全性和可靠的疗效，与 免疫抑制剂、糖皮质激素等合用有协同作用，可降低后者的 不良反应，长期随访表明，持续应用羟氯喹有助于病情稳定 ，防止复发伴有APA阳性和（或）孕早期多次流产者，给予小剂量阿司匹林（40-80mg/d）或低分子肝素（0.1ml/10kg）皮下注射或二者联合治疗,我院资料总结1990.01-2012.04年资料完整、有妊娠结局56例患者、60次妊娠 研究方法1、SLE患者母儿结局影响因素研究：-孕期SLE病情活动/恶化-并发妊娠期高
13、血压疾病-不良胎儿结局,分别分组,组间有显著性差异因素,独立危险因素,多因素分析,2、改善母儿结局孕期管理和治疗方法（1）按诊治时间及孕期管理分组：组（既往）：1990.01-2007.06 15例次组（产科、免疫科共同高危管理）：2007.07-2012.04 39例次（2）按孕期治疗分组：A组：小剂量糖皮质激素+羟氯喹 27例次B组：单独小剂量糖皮质激素 11例（3）按SLE疾病类型分组：皮肤关节受损型、狼疮肾炎型、血液系统异常型,60例次SLE患者母儿结局,终止妊娠孕周：（28.0-40.4）周，平均（37.02.7）周。 新生儿体重：（1100-3950）g，平均（2620.4669.
14、5）g。,注：胎儿丢失包括自然流产、因母体病情严重治疗性流产、因胎儿畸形、环磷酰胺因素引产。,一、60例次妊娠合并SLE患者母儿结局,二、SLE患者母儿结局影响因素,相关因素孕前SLE处于活动期 狼疮肾炎 应用羟氯喹 孕期SLE活动或恶化 并发子痫前期,独立危险因素孕前SLE处于活动期 狼疮肾炎,提示：1、孕前指导、病情稳定后妊娠2、对狼疮肾炎患者如何通过孕期病情监测、治疗改善母儿结局 进一步探讨、研究,二、多学科合作、孕期高危共管 SLE病情活动或恶化 发生率 ：文献 31.7%-51.2%；2012年协和 43.0%我院资料：总33.3%；高危共管17.9%，低于文献报道 发生孕周：孕中期
15、后多见 发生率较文献报道偏低（34.7% vs 21.7%；34.7% vs 11.7%） 高危共管患者：34周早产明显降低，早产平均孕周延长2周，早产儿平均体重增加350g提示：临床多学科合作、加强高危妊娠共管，具有重要意义-降低孕期SLE病情活动或恶化发生率-延长孕周、改善围产儿预后方面,三、改善母儿结局孕期治疗方法的探讨 （1）羟氯喹 -孕期SLE病情活动率无显著降低，但激素用量减少 -安全性：随访最长为4年，未见儿发育异常 -样本量、随访时间有限，有待进一步研究（2）狼疮肾炎患者并发子痫前期治疗 -我院资料特点：较早并发子痫前期，大量蛋白尿、低蛋白血症,体会,在无母体脏器严重受损及胎儿宫内缺氧依据下， 大量蛋白尿非医源性终止妊娠的绝对指征， 在控制血压平稳基础上，严密监测病情，积极对症治疗，延长孕周 治疗：纠正低蛋白血症、抗凝、预防相应母儿并发症,四、提高对妊娠期不典型、重型SLE患者早期诊断临床表现-孕前或孕期出现血小板减少（重度）-血压增高、肾功能受损、贫血-多脏器功能受累原发病因未完全明确，警惕SLE，及时筛查免疫指标,
