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1、难治性白血病治疗,上海交通大学附属第一人民医院血液科王椿,难治性白血病诊断标准经标准方案足量治疗2个疗程无效的初治病例 CR后经过巩固强化治疗，在6个月内首次复发 在6个月后复发但经常规治疗无效者 再次或多次复发者 髓外白血病持续存在,难治性白血病的主要原因,白血病细胞对化疗药物产生耐受 原发耐药：化疗之前即存在 继发耐药：反复化疗诱导白血病细胞产生耐药正常造血干细胞功能衰竭,难治性白血病的治疗原则,常用的方法 使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 中、大剂量化疗临床试验 异基因造血干细胞移植 使用耐药逆转剂 新的靶向治疗药物或生物治疗,难治性AML患者的治疗选择大剂量Ara-C再诱导治疗 中
2、剂量Ara-C为基础的方案（FLAG或联合蒽环、蒽醌类药物）再诱导治疗 二线药物再诱导治疗 临床试验 异基因造血干细胞移植（二线方案获得CR后再移植或直接移植）,二线治疗方案,FLAGCAGHAE,FLAG,氟达拉滨（Flud）：30mg/m2 ，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：1-2g/m2，Flud用后4h使用，持续静滴3h，D1-5G-CSF（惠尔血）：150um，q12h, D0-5,CAG,阿糖胞苷（Ara-c）：10 mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：20 mg/d ，iv，D1-4G-CSF （惠尔血）： 150um，q12h, D1-14,HAE,高
3、三尖杉脂碱（H）：3 mg/d ，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：100-200 mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：100 mg，D1-5,难治性患者再诱导治疗后怎么办？,获得CR者：生存期短、预后差未获得CR者异基因造血干细胞移植是拯救这些白血病患者生命的唯一希望。,减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植 治疗难治性白血病,1990年度的诺贝尔医学奖 Dr. Thomas（托马斯）骨髓移植 1977年托马斯报告了100例晚期急性白血病病人，经HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇迹般地得以长期生存， 8例长期生存20年以上，显示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此开创了白血病治疗的新纪元。,骨髓
4、移植作为一种治疗手段,70年代后期 西雅图BMT中心对在第一次完全缓解期或早期复发的白血病患者进行BMT，证实BMT可以显著提高总体生存期。 8090年代 许多中心应用BMT治疗各种难治性恶性疾病和非恶性疾病，除免疫缺陷疾病外，开始用于再障，然后使重型地中海贫血、镰状细胞病得以治愈。,难治性AL的治疗,Allo-SCT是唯一可能治愈的方法传统观点认为移植的时机应选在完全缓解期进行，或主张对复发的难治性白血病患者采用超强的移植预处理方案以最大限度的杀伤肿瘤细胞。传统移植的预处理作用：1.最大限度杀伤肿瘤细胞，期望将肿瘤细胞清除2.彻底的免疫清除确保供者细胞植入,杀伤肿瘤细胞 免疫清除，确保植入,
5、加大剂量,减低剂量,毒性 移植相关死亡率长期生存率,耐受性 植入失败复发率长期生存率？,预处理方案,Two-Year Probability of TRM，RI， LFS and OS in Patients With AML in Advanced Disease date from European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry (224 centers, 19942000),传统异基因造血干细胞移植治疗 未缓解期急性髓系白血病,Ringden, M.et al. J Clin Oncol ,2002,20:4655
6、-4664.,非清髓造血干细胞移植的理论基础,充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能够保证供者细胞植入,故可用减低剂量的预处理方案 移植物和供者淋巴细胞输注具有抗白血病效应,能够逐步清除患者体内微小残留病变,使患者获得长期生存 提高了患者的耐受性，降低了移植相关死亡率，提高了患者的长期生存率。,NST治疗未缓解期急性髓系白血病,Long-term Survival in Refractory Acute Myeloid Leukemia After Sequential Treatment With Chemotherapy and Reduced-intensity Conditioning f
7、or Allogeneic Stem Cell Transplantation. Schmid C, Schleuning M, Schwerdtfeger R et al. Blood. 2006 Aug 1;108(3):1092-9.,103例难治复发白血病，包括10例自体移植后复发，平均年龄51.8岁。预处理前控制白血病进展AraC 20 mg/m2 /d iH， 0.5109/L的中位时间为13d（1117d） PLT20109/L的中位时间为11d（093d)PCR-STR检测，29(76.3%)例患者获得完全供者嵌合，中位时间为21d（784d）。,治疗结果,早期治疗相关死亡：9
8、/40（23.1%）植入失败5 脑出血1 感染 1 GVHD 2 急性GVHD 19/33(57.6%) 慢性GVHD 8/24(33.3%),随访1869月(中位48m),16例血液学复发(AML9例，ALL7例)， 复发的中位时间为3.5m， 14例复发死亡，只有2例髓外复发帯瘤生存。 非复发死亡4例（移植后2-4年），死亡原因为间质性肺炎和广泛性cGVHD。,随访1869月(中位48m),目前生存者9例，无病生存7例 2年总生存率 AML 39.110.2% ALL 29.411.1%. 4年总生存率 AML 27.410.1% ALL 7.46.9%.,Figure 1： Transp
9、lantation outcomes for entire cohort. The cumulative non-relapse mortality (a) and relapse incidence (b), overall survival (c) and Leukemia free survival (d) in all transplants.,Figure 2: Different outcomes of transplantation based on type of diseases. The cumulative of non-relapse mortality (a) and
10、 relapse incidence (b) and the overall survival (c), Leukemia free survival (d) in AML and ALL patients.,小 结,以氟达拉宾和TBI为基础的减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植，能够用于治疗未缓解期难治性急性白血病。 耐受性好，移植相关死亡率低，植入率较高，复发率可接受。 同文献报道相比，我们的结果达到完全供者嵌合的速度较快。 ALL患者植入失败、复发率均较高，预后较差。,RIC-HSCT治疗难治性白血病,治疗时机和病例选择 预处理方案设计 移植后嵌合状态监测 移植物抗宿主病,治疗时机,追求
11、完全缓解？ 还是 “维持体能状态”？,病例选择,从RIC-HSCT属于一种过继性免疫治疗。所以必须考虑到免疫攻击的靶点和免疫反应的潜伏期。 大部分ALL患者不能向其他淋巴细胞增殖性疾病一样产生GVL效应 CML是对免疫调控最敏感的疾病之一，但也需要46周，有的甚至延长到异基因细胞回输后1012周出现。 生长过快的肿瘤可能难以用RIC-HSCT控制 偏“惰性”的难治性白血病患者效果较好，而对于肿瘤倍增时间短、肿瘤负荷高的患者疗效较差。,预处理方案,CIBMTR的RIC标准： TBI 5Gy 马利兰总剂量9mg/kg 马法兰总剂量140 mg/kg 噻替哌总剂量10mg/kg 常包括嘌呤类似物,常用RIC-HSCT预处理方案,CIBMTR2005年统计,个体化预处理方案的设计,全身放疗(TBI) 是一般白血病患者不曾采用过的治疗，可以覆盖中枢神经系统白血病的处理，可能在减低剂量的情况下对耐药的白血病细胞可以达到更好的杀伤作用 TBI具有免疫清除作用，可进一步确保供者细胞的植入。TBI对ALL患者可能有较好的疗效。,移植后嵌合状态动态监测,RIC-HSCT造血干细胞成功植入的标准是达到供者完全嵌合状态。 RIC-HSCT早期难以达到完全供者嵌合 尽早了解移植后供受者细胞比例的变化，以便尽早地干预。 当供者T淋巴细胞的嵌合比例小于1020时，即使进行DLI也不能挽救移植物,
