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1、认清利弊，合理应用-受体阻滞剂,温州市人民医院心内科 王 毅 2014-2-10,交感激活贯穿心血管事件链！,BBS心血管的“多层次”保护效应！,主要机制： 对抗儿茶酚胺的心脏毒（尤其通过B1受体介导） 其他 抗高血压作用 抗心肌缺血作用 阻断肾小球旁细胞B1受体 改善心脏功能和增加左心室射血分数 抗心律失常作用 抗氧化和抗平滑肌细胞增殖（如卡维地洛等） 血小板、内皮、稳定斑块、细胞凋亡,用好BBS：心内科医生成熟与否的标志！,BBS是“双刃剑” 优点突出，缺点明显 应用BBS要讲究“艺术性” 强调个体化原则,To the Right patient Give the Right drug I
2、n the Right dose,一、充分认识BBS的异质性 -无“类效应”,何为“异质性”？ 同是BBS，对心血管治疗效应有区别。 在CHF患者中更明显！B1受体选择性 内在拟交感活性 阻断a受体能力 药物的溶解性不同,1、BBS-受体选择性,非选择性BBS:,普萘洛尔（心得安）： B2阻滞不良反应索他洛尔 III型抗心律失常药 B2阻滞不良反应,阿替洛尔、培他乐克、比索洛尔、艾司洛尔糖脂代谢、气道、外周血管影响很少。 选择性是相对的,选择性BBS,A+B联合阻滞剂,卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔B2阻滞不良反应较少（被A1受体阻滞抵消）。 附加有利的作用（抗氧化、抗增殖）卡维地洛：在CHF证
3、据充分。 阿尔洛尔：中青年高血压有优势。 拉贝洛尔：妊娠高血压应用多,2、BBS的溶解性,中华心血管病杂志，2009，37（3）：195-209,美托洛尔、普荼洛尔特点： 吸收迅速，胃肠道和肝脏被广泛代谢（首过效应）、口服生物利用度低（10%-30%）。当肝血流下降（老年、HF、肝硬化）时易蓄积。易入CNS。药物相互作用明显。,脂溶性BBS：,水溶性BBS：,阿替洛尔、拉贝洛尔、艾司洛尔、索他洛尔特点： 胃肠道吸收不全。以原型或活性代谢产物从肾脏排泄。与其他肝脏代谢药物无相互作用。甚少透CNS。肾小球滤过率下降（老年、肾功能障碍）时，半衰期延长。,比索洛尔、卡维地洛、阿尔洛尔特点： 胃肠道吸收
4、率高，首过效应低，生物利用度高（90%），为肝肾双通道平衡代谢，不易进入CNS。,水脂双溶BBS：,3、BBS：蛋白结合率,蛋白结合率高： 卡维地洛、阿尔马尔、心得安 临床应用： 血透时首选 结合率低的药物，血透后及时追加剂量,4、外周血管扩张,介导机制为阻断A1受体 卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔 激活B2受体 塞利洛尔 与肾上腺受体无关 布新洛尔、荼比洛尔 伴外周动脉疾病的BBS的选择,5、BBS：半衰期,半衰期短： 美托洛尔平片、阿罗洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、拉贝洛匀 晨峰“交感潮”难覆盖 服药不方便 半衰期长 阿替洛尔、索他洛尔 缓释片-美托洛尔缓释片 以维持平稳的治疗浓度，避免峰谷现象
5、，有效覆盖晨峰段 也避免了峰期对B2受体的阻滞,二、同一BBS的个体差异性,同一BBS 在不同个体，血药浓度相差很大？,药代动力学原因：有些患者是肝脏关系 有些患者是肾脏关系 或DDI或基因多态性,CYP2D6,基因多态性与血药浓度！,(PM),(IM),(EM),(UM),从基因型到表型（药酶）,三、个体化用药：选对病人用对药！,自问1：使用BBS的目的？,控制心室率？ 如：焦虑状态、劳力性心绞痛、快速性心律失常、MS 抑制心肌收缩力？ 如：HCM、冠脉肌桥、二尖瓣脱垂、劳力性心绞痛 延缓左室重构？ 如：CHF 降压？ 中青年人的高血压 提高电稳定性？ 如：AMI、运动相关性心律失常、儿茶酚
6、胺敏感性室速、长QT综合征,自问2：B2阻滞后不利情况？,有无外周血管疾病 有无气道疾病 有无糖尿病 有无血脂代谢异常 中青年人的生活质量,自问3：疗程与剂量如何？,需要长程用药吗？ CHF、高血压、冠心病、抗SCD 只是短程用药吗？ 焦虑状态、更年期综合征、甲亢 要求“最大耐受量”吗？ HCM、CHF、动脉夹层（急性期）、LQTS 只需“缓解症状”吗？ 良性心律失常,临床的复杂性！,多种情况重叠非常常见： 心血管事件链中下游时 多重危险因素+多靶器官受损 主次问题要有所区别 治疗作用与不良反应取舍 重病优先处理，副作用不是“豺狼猛兽” 如：生物学治疗时的乏力,1、心力衰竭,机理：延缓左室重构
7、 证据：20多项临床研究，改善CHF预后。 指南推荐：IA 存在问题：使用率偏低、剂量偏低。 推荐药物： 美托洛尔（平片或缓释片）、比索洛尔、卡维地洛 CIBIS II,MERIT-HF,COPEERNICUS,BBS在CHF中应用：（责任心） 积极、耐心、持久、灵活 科学的门诊管理 最大耐受剂量（- 目标剂量） 清晨起床前静息心率为55-60次/分， 理想体重下（信心的培养） 起始剂量宜小 调整剂量宜缓 最终剂量要大,舒张性心力衰竭（HFPEF）,机理： 延长舒张期 导致HFPEF的基础疾病如高血压、冠心病、HCM的一线用药 证据： 无大样本研究支持。 应用方法： 快速达标：在较短时间内，适
8、宜剂量应控制静息HR60-80,运动时90-110 及早用药和长期用药，避免突然撤药,2、高血压,经历与变化 “一线”与“二线”（06 NICE与2013 JNC8） “主角”与“配角”（有限制）见解 是否归于一线并不重要 重要的是： 交感神经激活在具体高血压患者发病中的作用 理解BBS获益的机理，采用个体化原则,适应证更严格： 年轻人高血压 合并快速心律失常、冠心病、慢性心衰、交感神经活性增高、高循环动力状态的高血压 有合并症的老年人高血压患者优选药物： 脂溶性、选择性高、A+B联合阻滞剂 美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、阿尔马尔,3、心脏性猝死,双重机理 心脏-减慢心率、稳定心脏电活动。 中
9、枢-阻断CNS，增强迷走神经对心脏的作用。 证据 CRT证据，BBS使心衰患者的SCD降低41%-44%。 研究表明，BBS有预防AMI后（包括溶栓后）心脏破裂导致的SCD。 优选药物：中、高脂溶性BBS,4、冠心病,是唯一的：缓解症状+改善预后 存在问题：使用率偏低，剂量不足 造成原因：不是病人不耐受，是医生过分担心不良反应 剂量与目标：静息HR55-60次/分 剂型选择： 合并症：缺血性心肌病（三大类）？心律失常（脂溶）？,STEMI 专家推荐： 若无禁忌证，STEMI均应及早常规应用BBS 早期（24小时）有禁忌证者应在出院前再次接受病情评估，并接受BBS的二级预防治疗。 证据 无血运重
10、建时代（ISIS-1，MIAMI试验） 血运重建时代（TIMI和TIMI-II试验） COMMIT/CCS-2研究：增加了心原性休克的危险。静脉注射必需严格掌握适应证 优选药物 静脉：美托洛尔、艾司洛尔 口服：美托洛尔、比索洛尔,5、其他疾病,妊娠 BBS适用于合并中度以上高血压或心衰的妊娠患者 有适应证者在妊娠后期（如12周后）应用BBS更为安全。 优选药物： 拉贝洛尔 目标血压：DBP-90-100,甲亢 BBS可使T4向T3转换受到抑制 对抗儿茶酚胺 缓解心速、眼睑痉挛、震颤、焦虑 优选药物 心得安最强 阿替洛尔，美托洛尔一般不作长期或单独用药,6、心血管疾病的常见合并症,心血管病+CO
11、PD： 短期应用B1阻滞剂可能会加重气道痉挛 长期应用可能会降低气道反应，减轻气道炎证及粘液，类似CHF-BBS，存在时间依赖性 禁：慢支（喘息型）急性期与支哮 剂型：B1选择性高的BBS 心血管病+DM: DM是冠心病等危症、猝死的高危因素，应成为BBS的适应证之一 BBS对心血管的“净效应”已具充分证据 剂型选择：B1选择性高、脂溶性、A+B联合阻滞,四、长程大剂量的BBS门诊管理,BBS常需长程大剂量,抗高血压作用抗心肌缺血作用 抗心衰（左室重构） 抗心律失常 长QT综合征、AC相关性、ICD后 其他 HCM、动脉夹层、有症状的心肌桥,1、HR的评估与监测,静息下HR75次/分启动，目标
12、：60-75分/分 冠心病的心率管理 55-60次/分 心力衰竭的心率管理 55-60次/分,2、CHF的水钠潴留评估,时常评估CHF的水负荷 重想体重？ 肺循环水？ 体循环水？ 时常调整利尿剂量 科学合理利尿是“生物学治疗“的保证,3、长程大剂量的不良反应观察！,延长寿命前提下，讲究生活质量常见不良反应 （心血管系统-三负作用） 气短症状：小气道 体倦乏力：外周血管与骨骼肌 代谢影响：血糖、血脂 性功能：22%-75% 抑郁与失眠：贝克抑郁量表有升高趋势（脂溶）,4、撤药综合征,长期治疗后突然停药是危险的 表现：高血压急症、恶性心律失常、心绞痛恶化、心功能恶化 机理：长期治疗B受体敏感性上调
13、（B受体的动态性） 缓慢减量 至少二周 每2-3天剂量减半 最后剂量至少4天,阿替洛尔是“另类“BBS吗？,一片声讨： 心力衰竭、高血压领域，对复合终点无益 其优点存在也是事实 药代：半衰期长、药物DDI小、基因多态性影响小、在肝代谢下降是不易积蓄。 药效：降心率效果佳 药物经济学：价格便宜 实际应用价值 失眠、焦虑、抑郁病患众多 劳力性心绞痛（LIFE研究冠心病亚组）,静脉用BBS,培他乐克针剂、艾司洛尔 COMMIT/CCS-II：15mg，占85%以上。 适应证：ACS、快速性心律失常、交感电“风暴” 现状 缺乏应用经验，对“三负作用”的顾虑 当今医疗环境的复杂性，多数医生有惧怕应用的心理障碍,用好BBS是一门艺术！,To the Right patient Give the Right drug In the Right dose,THANK YOU!,
