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1、第十一章 合成抗感染药,感染性疾病是由病毒、细菌、衣原体、支原体、真菌等病原微生物或寄生虫感染人体所引起的局部或全身性疾病。在人的一生中会有多次患感染性疾病的经历，感染性疾病发病率高、传播速度快、遍布临床各科室、对人民健康及社会造成的危害极大。,实例：手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以柯萨奇病毒A16型（Cox A16）和肠道病毒71型（EV 71）最为常见。,背景介绍,背景介绍,蔓延至中国,最早爆发,中国爆发,目前情况,1997,1998,2008,2012,在马来西亚集中爆发了手足口病，有31名儿童丧命。,在台湾有78名儿童因此病丧生，总计有1
2、50万人受到传染。,安徽阜阳集中爆发，25000人受到感染，其中42人丧生。,中国境内约有150万人感染此病，431人丧生。,手足口病（Hand foot and mouth disease HFMD）是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病。,背景介绍,抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学治疗药）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了广泛的应用和快速的发展，是临床上非常重要的一大类药物。,主要内容,第一节,第二节,第三节,磺胺类药物及抗菌增效剂,喹诺酮类药物,抗结核药物,合成
3、抗感染药,第四节,抗真菌药物,第五节,抗病毒药物,学习目标,1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。 2理解磺胺类药物的结构、分类、构效关系和理化性质。3了解抗真菌药和抗病毒药的结构特点。,第1节 磺胺类药物一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系 二、磺胺类药物的理化性质 三、代表药物和抗菌增效剂,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺类药物（Sulfonamides）是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药，通过抑制细菌繁殖而抗菌。本类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用，可用于治疗上呼吸道、泌尿道、肠道、流行
4、性脑脊髓膜炎等细菌性感染疾病。,一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系（一）结构 磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)（12-1）的衍生物，此类药物的结构通式为(12-2)：,1932年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染 1933年，发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例 1939年，获得诺贝尔生理学和医学奖,发现,Gerhard Domagk,磺胺类药物及抗菌增效剂,开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元； 启示从体内代谢产物中寻找新药； 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径； 启发从研究药物的副作用来发现新药。,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺嘧啶Sulfadiazin
5、e, SD,对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。 易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZ,抗菌谱广，抗菌作用强，T1/2=11小时，现多与TMP合用，组成复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,复方磺胺甲噁唑 = SMZTMP,磺胺类药物及抗菌增效剂,抗菌增效剂,是指与抗菌药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。,甲氧苄啶 TMP,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药
6、物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素的抗菌作用。,磺胺类药物作用机制,磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本结构通式为：,对氨基苯甲酸（PABA）,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,结合,抑制,磺胺类药物构效关系,对氨基苯磺酰胺是必需基团 苯环为必需基团 N1单取代，取代基多为五元或六元杂环 N4位较少取代,磺胺类药物的分类,局部感染用磺胺药 全身性感染用磺胺药 肠道感染用磺胺药,弱碱性 自动氧化,杂环取代基反应,磺胺类药物理化性质,酸性，成钠盐 与金属离子反应，成铜盐,磺胺类药物的理化性质,（一）磺酰胺的性质 1酸性 2重金属离子取代反应,芳香第一胺的性质,1
7、弱碱性 2自动氧化反应 3重氮化偶合反应 4与芳醛缩合反应,磺胺类药物理化性质,磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。,重氮化- 偶合反应,还原性,酸碱两性,分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液不能配伍使用。,芳香伯胺易被空气中的氧氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速，遇光色渐变暗，特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化，氧化产物主要为偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本类药物应遮光、密封保存,芳香伯胺可发生重氮化-偶
8、合反应，在酸性溶液中与亚硝酸钠进行重氮化反应生成重氮盐，重氮盐在碱性条件下与-萘酚偶合，生成橙红色或猩红色偶氮化合物沉淀。,磺酰胺基上的氢原子比较活泼，与氢氧化钠成钠盐后可被金属离子（如银、铜等）取代，生成不同颜色的金属盐沉淀，可利用此性质进行该类药物的鉴别。如磺胺甲zaozi001唑钠盐水溶液与硫酸铜生成草绿色沉淀。,与金属离子反应,磺胺嘧啶（SD）,本品为白色或类白色的结晶或粉末，几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠试液和氨试液，能溶于稀盐酸溶液。 本品具芳香第一胺基，遇光易氧化变色。 本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。 本品的钠盐与硫酸铜试液生成黄绿色沉淀，放置后变为紫
9、色。,磺胺甲噁唑（SMZ）,本品为白色结晶性粉末。几乎不溶于水，易溶于稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。 本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。 本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。 本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。,甲氧苄啶（TMP）,本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。 本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液，即生成棕褐色沉淀。 本品为抗菌增效剂,SD、SMZ在体内代谢产生的乙酰化代谢产物水溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等肾损害。,磺胺类药物及
10、抗菌增效剂,学以致用,为避免磺胺类药物对泌尿系统的损害，应采取哪些措施？,避免长期用药，一般不超过7日； 嘱咐患者多饮水，每天排尿量在1200ml以上； 口服碳酸氢钠，简化尿液。,掌握重点药物 磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑 甲氧苄啶 熟悉发展历程、构效关系 熟悉作用机制和增效原理 了解代谢拮抗概念及应用,磺胺类药物及抗菌增效剂,学习小结,具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。,第二节 喹诺酮类抗菌药,吡哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。,莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了
11、抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性 。,喹诺酮类抗菌药,萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已不用。,诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。,药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重 复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。,作用机制,靶点：DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV,喹诺酮类抗菌药,A,B,A环、3位羧基及4位酮基为抗菌活性必需结构。,B环可作改变， 苯环、吡啶环、 嘧啶环均可,喹诺酮类抗菌药,构效关系,1位
12、乙基、环丙基取代活性最佳,8位F取代活性增强，甲氧基取代光毒性减小,7位哌嗪基、吡咯基 取代活性增加,6位以F取代最佳,5位氨基取代抗菌活性最强，其他基团取代活性降低,金属离子螯合：软骨毒性，3-羧基-4-酮基 光毒性：6，8-二氟喹诺酮 结晶尿：水溶性小 胃肠道刺激：3位羧基 中枢渗透性、药物相互作用,喹诺酮类抗菌药,结构与毒性,诺氟沙星Norfloxacin,抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。,喹诺酮类抗菌药,酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。 稳定性：在室温下相对稳定；但遇光变色（光
13、照分解，哌嗪开环）。 鉴别（叔胺基团）与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。 鉴别（有机氟）本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。,诺氟沙星,盐酸环丙沙星Ciprofloxacin Hydrochloride,抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。 可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。,喹诺酮类抗菌药,左氧氟沙星Levofloxacin,为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。 抗菌谱广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系统等感染。 口服吸收迅速，毒副作用小。,喹诺酮类抗菌药,不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。 孕妇、哺乳期妇女、1
14、8岁以下未成年人禁用该类药物。 用药期间应避免紫外线和日光暴晒。 服药期间多饮水以防止产生结晶尿。 避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。,应如何合理的使用喹诺酮类药物？,喹诺酮类抗菌药,课堂活动,结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。 结核病：由结核杆菌感染引起的一种常见的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，其中以肺结核最常见。 病理特点：结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。 临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。,第三节 抗结核药物,合成抗结核药 异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇等 抗生素类抗结核药 链霉素、卡那霉素、利
15、福霉素等,抗结核药物,利 福 平,萘,结构特点：1、含27个碳原子的大环内酰胺2、1, 4-萘二酚,广谱 结核杆菌、麻风杆菌和G+球菌、G-菌 机制 特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成,理化性质,稳定性 1,4萘二酚结构：在碱性条件下易氧化成醌型化合物。,稳定性 醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，生成缩合前的醛基和氨基哌嗪。因此本品的pH应控制在46.5之间。,又名雷米封 本品为无色结晶或白色或类白色的结晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。,肼基,异 烟 肼,水解性（酰肼基）：遇酸或碱，水解成异烟酸和游离肼而变质，毒性增加。,配合反应（酰肼基）：与铜、铁、锌离子等金属
16、离子发生配合反应，避免与金属器皿接触。,缩合反应（肼基）：与香草醛缩合成异烟腙，析出黄色结晶。,还原性（肼基）：被弱氧化剂氨制硝酸银作用，析出银（银镜反应）。,抗结核药物,异烟肼性质,金属离子络合,水解反应,还 原 性,对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一。 适用于各型肺结核，特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用可减少耐药。 口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。,对氨基水杨酸钠,机制：为二氢叶酸合成酶抑制剂，能使结核杆菌蛋白质合成受阻而死亡。 应用：耐药性，复发性结核治疗。 性质：酚羟基与三氯化铁生成紫色配位物。芳伯氨基重氮化偶合反应,2个手性碳。临床上用其右旋体（活性比内消旋体强12倍，为左旋体的200-500倍）。 鉴别：本品氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物。 多与异烟肼、链霉素合用 。,盐酸乙胺丁醇,浅表真菌感染 皮肤、黏膜、皮下组织 居住环境不好 气候潮湿 卫生条件差,
