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1、第二十章 常见自身免疫性疾病 的药物治疗366,西安医学院药剂教研室 冯锁民,自身免疫性疾病（autoimmune diseases)是指机体对自身 抗原产生免疫反应而导致自身组织损伤所引起的疾病。 共同特点： 病因大多不明，女性多于男性； 血液中存在高效价自身抗体和/或能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞； 病程反复，呈慢性迁延的过程； 有明显的家族倾向性； 可在实验动物中复制出疾病模型。 治疗策略：早诊断，早对症治疗，防止疾病进展（至今无根治方法）,自身免疫性疾病概述366,自身免疫性疾病概述,包括： 类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA) 系统性红斑狼疮(Syst
2、emic Lupus Erythematosus , SLE) 系统性硬化病(systemic sclerosis,SSc) 强直性脊柱炎（AS） 皮肌炎 自身免疫性溶血性贫血 溃疡性结肠炎 白塞氏症 Still病,RA：一种以关节滑膜炎为特征，主要侵犯周围关节的慢性全 身性自身免疫性疾病。 临床特征：慢性、对称性、多关节炎，受累关节疼痛、肿 胀，功能下降，病变呈持续性、反复发作的过程，严重时可造成关节畸形。 病理变化：慢性滑膜炎（synovitis），侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏。,RA概述,流行病学:患病率0.32-0.36%,低于欧美白人1，好发于中年女性,成人任何年龄均可发病 ,3
3、0-45岁最常见,男女之比1:2-4 病因：未完全明确. (1)遗传易感性:同卵孪生共同患病率约27%,双卵孪生为5%； (2)感染因素:A组链球菌长期存在于体内；巨细胞（EB）病毒 (3)性激素：雌H促进RA发生，孕H抑制，RA患者体内雄H及其代谢产物水平明显降低。,RA概述,发病机制,临床表现,1、关节表现:表现在一些特有关节。主要侵犯腕、掌指关节、近端指间关节其次是足趾、膝、踝、肘、髋、肩、颞颌关节等。远端指间关节很少受累。 1.1 晨僵(Morning Stiffness)95的RA患者早晨清醒关节发僵和紧绷感（1h以上)，晨僵持续时间和关节病变的程度成正比，可作为观察疾病活动性的指标
4、之一。,临床表现,1.2 肿胀和疼痛呈持续性,对称性,反复发作性,疼痛关节常伴有压痛关节肿胀:由关节腔积液、周围软组织炎、滑膜炎软组织肿胀:为早期表现,在近端指间关节典型的呈梭型肿胀关节活动受限 1.3 关节畸形:多见于晚期。为破坏骨结构所致。尺侧偏斜和半脱位天鹅颈纽扣花肌肉萎缩,关节肿胀,呈梭形肿胀,由于关节积液和滑膜炎引起的,是类风湿关节炎的特征性改变,关节表现-畸形,左手尺侧偏斜、半脱位, 双手背肌有肌肉萎缩,关节表现-畸形,第,手指关节天鹅颈样畸形,第纽扣花样畸形,关节表现-畸形,关节表现,1.4 关节功能障碍 级：能照常进行日常生活和各项工作. 级：可进行一般的日常生活和某种职业工作
5、，但对参与其它项目活动受限。 级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或与其它项目活动受限。 级：日常生活自理和参与工作的能力均受限。,关节表现,1.5 关节X线检查对诊断、分期、监测病情变化以及疗效的判定均有重要意义。 期关节端骨质疏松 期关节间隙狭窄 期出现骨质破坏 期关节半脱位、纤维性或骨性强直,关节表现,关节外表现,2.1类风湿结节 2030的患者出现，主要出现于关节隆突部位和受压部位之皮下，如前臂、肘鹰嘴突附近、枕和跟腱。表明疾病活动。,类风湿结节,.关节外表现,2.血管炎:重症RA表现之一,血管炎,血管炎,2.关节外表现,2.3肺,pulmonary interstitial
6、fibrosis,Large nodules are seen in the pulmonary,关节外表现,2. 其它系统如：心、肾、胃肠、神经、血液等 干燥综合征约3040，口干、眼干不著,实验室检查,血象:轻中度贫血、血小板计数偏高,血沉ESR 加快（疾病活动时） C反应蛋白：水平升高（疾病活动期），无特异性 类风湿因子RF1:64、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核抗体阳性。,治 疗,RA病因不明，至今无根治方法和预防措施。 治疗目的:控制关节炎症，缓解症状保持关节功能，防止畸形促进关节修复，改善关节功能 治疗原则:早期诊断，早期治疗联合用药功能锻炼，防关节强直,药物治疗,1. 改善症状抗风
7、湿药（symptom modifying anti-rheumatic drugs, SM-ARDs) 1.1非甾体抗炎药(NSAIDs）:一线,最常用。起效快，对症治疗可缓解关节疼痛及晨僵 等症状，但不控制病情进展，不能更改病程和预防关节破坏 从小剂量开始，只有在一种足量使用1-2w无效才换另一， 避免合用。老人选T1/2 短的，有溃疡者用选择性COX-2抑 制剂（美洛西康，塞来西布） 机制：环氧化酶抑制剂，具有退热、止痛、抗炎、消肿作用 不良反应：胃肠反应（糜烂、溃疡、出血穿孔）， 外周血细胞减少，出血， 肾、肝损害，哮喘等。 目前常用：布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、 COX-2选择抑制剂等
8、。,1.改善症状抗风湿药,1.2慢作用抗风湿药（SAARDs）或称疾病改善药（DMARD ，免疫抑制剂）：较NSAIDs发挥作用慢（起效时间长），临床 症状的明显改善大约需1-6个月，故称SAARDs。有改善、延缓和阻止病情进展作用，防止关节 破坏，故称DMARD为二线，临床诊断明确的RA尽早用2合用1。作用机制较复杂，通过影响RA的不同病理过程，有控制病情进展的可能。,NSAIDs的作用机制,1.2慢作用抗风湿药,如抗疟药：氯喹，羟氯喹； 金制剂； D-青霉胺，硫唑嘌呤，柳氮磺胺吡啶； 抗代谢药:环磷酰胺/CTX，甲氨蝶呤/MTX（早期,首选,合用基础药） 免疫抑制剂：环孢素，来氟米特 植物
9、药：雷公藤多苷片，白芍总苷，对缓解疼痛，晨僵效果好。,SAARD的重要作用机制,1.2慢作用抗风湿药,甲氨蝶呤MTX ：是治疗RA的首选药物。 机理：抑制二氢叶酸还原酶，影响DNA合成。 起效：23周 用法：每周一次，每次1015mg。 副作用：不大，个别人恶心、过敏,1.2慢作用抗风湿药,DMARDs联合用药方案MTX+柳氮磺吡啶MTX+羟氯喹MTX+环磷酰胺MTX+青霉胺MTX+金诺芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物药（雷公藤多甙、白芍总苷） 如MTX不能耐受,可改用来氟米特或其他DMARDs早期DMARDs联合治疗是减少致残的关键,1.2 慢作用抗风湿药,生物制剂及展望 SAARDs还包括起
10、效迅速的生物制剂，均有抗炎和缓解病情作用。宜与MTX合用。 如（1）肿瘤坏死因子抑制剂(TNF-)：单克隆抗体、可溶性受体融合蛋白（2）白介素（IL-1）受体拮抗剂 Note：感染、停药后反复 展望：干细胞移植 ，基因治疗,1.改善症状抗风湿药,1.3糖皮质激素：三线 抗炎 ：迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。 适应症 （1）改善生活质量（小剂量泼尼松每日10-15mg） （2）严重血管炎 （3）局部应用。（重症患者，剂量视病情而调整） 桥梁 ：可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。 重视副作用：须纠正单用激素的倾向，不做长期用药,2.控制疾病的抗风湿治疗药,(d
11、isease controlling anti-rheumatic therapy,DC-ART）能改善RA的病程，其作用为：改善并维持关 节功能，减轻滑膜炎症；防止或明显降低关节损伤 的进展，且至少维持一年。迄今尚无有效的DC-ART药物,RA常用药物治疗方案,金字塔方案下台阶桥方案锯齿模式,金字塔方案（Therapeutic pyramid）,RA滑膜炎及关节损害主要集中在疾病最初2年内发生，此方案不仅不能治愈疾病，反而延误治疗时机,下台阶桥方案,锯齿模式,二藤风湿药酒,本品由雷公藤、鸡血藤、白芍、甘草、卫矛等组 成。具有解热镇痛.抗炎、抗风湿，抑制细胞免疫和 体液免疫作用.用于RA、强直
12、性脊柱炎、干燥综合症、Still病、白塞氏综合症、系统红斑狼疮等.,二藤风湿药酒,二藤风湿药酒,二藤风湿药酒,二藤风湿药酒,益赛普,通用名：注射用重组人型肿瘤坏死因子受体抗 体融合蛋白 商品名：益赛普 文名：Recombinant Human Tumor Necrosis Factor- Receptor:IgG Fc Fusion Protein for Injection 主要成份：每瓶含重组人型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（rhTNFR:Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羟甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。,药理作用,【药理毒理】TNF是RA病
13、理过程中的一个主要炎性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改变。益赛普能竞争性地与血中肿瘤坏死因子(TNF)结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性。急毒结果：给予小鼠静脉注射160mg/kg的益赛普，未见毒性反应；给予猴4周的长毒试验结果显示，15mg/kg剂量的益赛普，无明显毒性反应。,益赛普,【性状】白色冻干粉针剂，加水溶解后溶液为无色或微带黄色的澄清、透明液体 【规格】12.5mg/瓶、25mg/瓶。 【用法用量】成人推荐剂量为每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72h。,适用症和不良反应,【适应症】1. 中度及重度活动性类风湿关节炎
14、； 2. 18岁及18岁以上成人中度至重度斑块状银屑病；3. 活动性强直性脊柱炎。 【ADR】常见注射局部中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等，常发生在开始治疗的第一个月内，在随后的治疗中频率降低。注射部位反应平均持续35天其它不良事件：头痛、眩晕、皮疹、咳嗽、腹痛、淋巴C增多、白C减少、中性粒C减少、鼻炎、发热、关节肌肉酸痛、困倦、面部肿胀、面部过敏、肝功异常、肾结石、左肺纤维化等。,特 点,益赛普是运用生物工程技术，研制的新型生物制剂，被称做“肿瘤坏死因子拮抗剂”。它能特异性抑制病人体内的肿瘤坏死因子，从而发挥抗炎、抑制骨破坏等作用，是治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等自身免疫性疾病的突破性药物。已知肿瘤坏死因子是类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等自身免疫性疾病的病理过程中的一个主要炎性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改变。益赛普能竞争性地与血中TNF-a结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性，从而发挥抗炎，抑制骨破坏等作用。益赛普是全人源的成分，在人体内不易产生抗体，因而疗效稳定，副反应也较少，不会有依赖性。,治疗药物的相互作用,糖皮质H与MTX合用可加重后者的毒性作用糖皮质H联用可提高免疫抑制作用NSAIDs可抑制MTX肾排泄，增加MTX毒性,Thank You !,
