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1、制药工程与设备教 材：制药工程原理与设备，姚日生主编，高等教育出版社 参考书： 1、化学反应工程（第2版），陈甘棠主编，化学工艺出版社 2、药厂反应设备及车间工艺设计（第1版），蒋作良主编，中国医药科技出版社3、高等制药分离工程，李淑芬等主编，化学工业出版社4、制药工程导导论，白鹏主编，化学工业出版社5、制药设备与工程设计朱红吉等主编，化学工业出版社6、工艺药剂学，张汝华等主编，中国医药科技出版社7、生化反应动力学与反应器第二版 戚以政 汪叔雄 编著 化学工业出版社8、化工设计，陈声宗主编，化学工艺出版社9、厂洁净室-设计、运行与GMP认证，许钟麟主编，同济大学出版社,药物生产方法：,目标药物
2、,工艺步骤,（以制药工艺学为基础）,工艺条件,反应器,分离工程,（制药分离工程为保证）,制剂工程,制药工程,（分子结构、光学构象）,GMP,绪 论,一、制药工程的概念,制药工程是应用化学合成或生化反应以及各种分离单元操作，实现药物工业化生产的工程技术，它包括化学制药、生化制药和中药制药。它探索和研究制造药物的基本原理，制药新工艺，新设备，以及在药品生产全过程中如何符合GMP（药品生产质量管理规范）要求进行研究、开发、设计、放大与优化。,制药工程,二、制药工程的内容,制剂生产,药物生产,反应过程,分离过程,化学反应,生化反应,含量低,（工序，加工工业）,（过程，过程工业）,（上游),（下游),（
3、微生物发酵、酶催化，基因工程）,稳定性差,3产品质量要求高,GMP,数据1：原料药生产的分离纯化费用占产品总成本的比例一般在5070。化学合成药的分离纯化成本一般是合成反应成本费用的12倍，抗生素分离纯化的成本费用约为发酵部分的34倍；基因工程药物的分离纯化费用占总成本的8090%。,数据2：抗生素质量百分含量为13；酶为0.10.5；单克隆抗体不超过0.0001。,第一篇 反应过程与设备,反应器的重要性：核心设备，其结构、操作方式、操作条件影响转化率、质量、成本等。,反应动力学是反应工程学的基础理论之一，主要研究化学反应过程的速率及其影响因素。它包括两方面内容：第一是本征动力学（微观动力学）
4、；第二是宏观动力学（反应器动力学）。,反应器的性能由：传递特性；设计与放大；优化与控制三个方面决定。,前言,反应器,相态,均相,非均相,操作方式,设备特性,结构型式,温度调节方式,气相、液相,气固相、液固相等,釜式、管式、塔式、流化床,间歇、连续、半连续,等温、变温、绝热,反应器的分类：,（外部条件）,（自身特点）,第一章 反应器基本理论,一、基本的反应器型式,1.间歇操作的搅拌釜,2.连续操作的管式反应器,3.连续操作的搅拌釜,二、操作反应器的流动特性返混,1两个个概念,停留时间：它是指反应物从进入反应器的时刻起算到他们离开反应器的时刻为止在反应器内共停留了多少时间。,思考：1.停留时间对反
5、应结果的影响？,平均停留时间V有效容积/反应器内物料体积流量,2.上述三种反应器的停留时间特性？,停留时间分布：在连续反应器中，同时进入反应器的物料粒子，有的很快就从出口流出，有的则经很长时间才从出口流出，停留时间有长有短，形成一定的分布，称之为停留时间分布。,2.停留时间分布,（1）年龄分布：从进入反应器的瞬间开始计算年龄，到所考虑的瞬间为止，反应器内的物料粒子，有的已经停留了1S，有的已经停留了10S。这些不同年龄的物料粒子混在一起，形成了一定的分布。称之为年龄分布。 以某瞬间反应器内的所有物料粒子为研究对象,（2）寿命分布：从进入反应器的瞬间开始计算寿命，到所考虑的瞬间为止，在反应器出口
6、的物料粒子中，有的在器内已经停留了5S，有的已经停留了8S。这些不同寿命的物料粒子在出口混在一起，形成了一定的分布。称之为寿命分布。 以某瞬间反应器出口的物料粒子为研究对象,（4）返混：返混是时间概念上的混合，是反应器内不同停留时间的物料粒子之间的混合，它与停留时间分布联系在一起，有返混就必然存在停留时间分布；反之，如没有停留时间分布，则不存在返混。,（3）年龄分布与寿命分布存在一定的联系，一般都是实验测定寿命分布。以后的停留时间分布测定都是测定寿命分布。,思考：返混对化学反应的影响？,三、理想反应器（依据流动情况）根据返混程度的大小，将流动情况分为： 1.平推流 2.全混流 3.中间流,四、
7、反应器特性考察方法,1.物料衡算,2.热量衡算,第二节 等温等容过程的反应器,一、反应速度及其表达式,或,通常用于均相反应的速率方程有两类，双曲函数型和幂函数型，双曲型速率式通常由所设定的反应机理而导得，幂函数型速率方程则是直接由质量作用定律出发的。,对于不可逆反应,（2） a和b的值是凭试验获得的，它既与反应机理无直接的关系，也不等于各组分的计量系数，只有当反应方程式为基元反应时，它才与计量系数相等。,（1）式中：a和b分别是反应对组分A和B的反应级数，这些指数的代数和称为总反应级数，它表明反应速率对各组分浓度的敏感程度，a和b越大，则组分A和B的浓度对反应速率的影响越大。,（3）a和b只能
8、在其试验范围内应用，可为任何数，但总反应级数在数值上很少达到3。更不可能大于3。,（4）式中为速率常数，或称为比反应速率，按定义，它与除反应组分浓度外的其它因数有关，如温度、压力、催化剂及其浓度或所用的溶剂等。,k0为指前因子或频率因子；E为反应的活化能，因次为J/mol；R为通用气体常数（R=8.314J/molK）。严格来说，频率因子是温度的函数，它与Tn成正比，但它较之 指数项而言，其受温度的影响不显著，可以近似看成与温度无关。,二、间歇釜式反应器,1 等温操作的反应时间,微元时间内反应掉组分A的摩尔数微元时间内组分A减少的摩尔数,上式即为间歇釜式反应器的基础设计式。,对于液相反应，反应
9、前后物料体积变化不大，可视为等容过程，则上式变为：,由于定容过程有如下关系,代入基础设计式有,若反应物的原始浓度以及反应速度与转化率或浓度的关系已知，则利用以上各式，即可求得达到一定转化率所需的反应时间。,如，对于一级反应有,代入积分有,讨论,从上式可以看出只要起始浓度相同，达到一定转化率所需的反应时间，只取决于反应速度，而与处理量无关，所以在进行间歇釜式反应器的放大时，只要保证放大后的反应速度与小试时相同，就可以实现高倍数放大。,2.反应器容积,设反应时间为，加料、出料及清洗等辅助时间为 ，,则每批操作所需要时间为 ,如果生产上要求单位时间处理的物料量为 v,则每批操作需要处理的的物料量,这
10、称为反应器的装料容积，也称为有效容积（VR），它分为两部分：反应容积和辅助容积 。,实际生产，由于搅拌、发生泡沫等原因，物料不能装满，所以间歇釜的容积（VT）要比有效容积大。,此比值称为装料系数，,三、连续管式反应器（活塞流反应器）PFR,1.设计基础式,在管式反应器中，由于物料浓度、反应速度、温度等沿管长而变化。故取微元体积作物料衡算。,进入微元体积组分A的摩尔数离开微元体积组分A的摩尔数微元体积内反应掉组分A的摩尔数,积分得,在定常态操作，FA0为常数，上式成为,若进料得体积流量为v0，进料浓度为CA0，则,上式化为,上式即为平推流反应器的基础设计式 。上式中的称为时间空时，只有在等容过程
11、中，它才等于平均停留时间。（为什么？）,在等容过程中有,上式也可写成：,2.反应器容积,讨论：等容过程，间歇釜式反应器和连续管式反应器的动力学区别？为什么有相同的基础设计式？,间歇釜式反应器的基础设计式,连续管式反应器的基础设计式,在等容过程中，对在相同的反应条件下（即k相同）的同一反应，达到相同的转化率，理想连续管式反应器中需要的停留时间与间歇釜中需要的反应时间是相同的，所以，可以用间歇反应器中的试验数据进行管式反应器的设计与放大。,对于连续管式反应器的基础设计式,或,我们可用图形表示如下,四、连续釜式反应器（CSTR）,又称全混釜，其特点是物料一进入反应器，就立即与釜内物料均匀混合，而且反
12、应器内的温度、浓度等参数与出口物料的参数相同，故反应器内各点速度相同，且等于出口转化率时的反应速度。,反应器示意图如下：,进入反应器组分A的摩尔数离开反应器组分A的摩尔数反应器内反应掉组分A的摩尔数,对定容过程有：,代入物料衡算式,讨论：连续釜式反应器与间歇反应釜或连续管式反应器的反应容积比较。,物料在反应器内的平均停留时间(定容过程)，如下图所示，图中斜线部分的面积为间歇反应釜或平推流反应器的平均停留时间，所有阴影部分的面积表示的是全混流反应器的平均停留时间。,很显然，用点表示的面积为增加的平均停留时间。对同一反应，在相同的条件下，达到相同的转化率，全混流反应器所需要的容积要大得多，所增加的
13、数值与增加的面积成正比。为了克服这个缺点，可以用多釜串连的办法。,五、多釜串连反应器,单位时间内进入i釜的摩尔数单位时间内离开i釜的摩尔数单位时间内在i釜中反应掉的摩尔数,对于液相反应，体积流量为常数，则有：,因此可以利用上式结合反应速度方程式进行逐釜进行计算，直到达到规定转化率为止。,对于一级反应，且各容积相等的釜有,第三节 反应器型式及操作方式的选择,选用反应器型式及操作方式的依据是：用同样数量的原料能生产出最多的产品，而且反应器的容积要小 。,一、简单反应,1.间歇反应器与平推流反应器,若为等容过程，则基础设计式相同,间歇反应器与平推流反应器所需的容积相同，但因为间歇反应器中存在辅助时间
14、与装料系数，所以它需要的总容积较平推流反应器为大。因此对于反应时间很短，辅助时间相对较长的反应来说，选用管式反应器较为适合。,2.间歇反应器与全混流反应器,对于一级反应有：,间歇反应器：,全混流反应器：,如要使全混流反应器需要的容积小于间歇式反应器，即满足下列条件：,所以,由上式可以看出：当辅助时间的长短超过某一值后，间歇反应釜需要的容积将大于连续反应釜；对于速度很快的反应，辅助时间即使很短，间歇反应釜需要的容积也会大于连续反应釜，所以对于反应速度较快，辅助时间相对较长的反应，不适宜采用间歇操作。,3.全混流反应器与平推流反应器,引入容积效率平推流反应器所需容积/全混流反应器所需容积,即,零级
15、反应：,一级反应：,二级反应：,用图形表示如下,4.多釜串连反应器与平推流反应器,对于一级反应，N个等容积的串联釜，可由多釜串联设计式求得在每一釜中的停留时间为：,若令平推流反应器需要的容积与多釜串联反应器需要的容积之比称为多釜串连反应器的容器效率 ，则多釜串联反应器的容积效率为：,将上式绘图如下,由图可见，N=1，即单个连续釜的最小；N=,即当釜数为无限多时，1，多釜串联的总容积就等于理想管式反应器的容积。当釜数少时，增加釜数，增加较大，当釜数较多时，再增加釜数，效果越来越小。在生产中，釜数一般不超过4个。,综上所述，对简单反应，选择反应器型式原则：1.对零级反应，选用单个连续釜和管式反应器
16、需要的容积相同，而间歇釜因有辅助时间和装料系数，需要容积较大。2.反应级数越高，转化率越高，单个连续釜需要的容积越大，可采用管式反应器。如反应热效应很大，为了控制温度方便，可采用间歇釜或多釜串连反应器。3.液相反应，反应慢，要求转化率高时，采用间歇反应釜。4.气相或液相反应，反应快，采用管式反应器。5.液相反应，反应级数低，要求转化率不高，或自催化反应，可采用单个连续操作的搅拌釜。,二、复杂反应,1.平行反应,设A的分解反应为一平行反应：,反应速度方程式为：,则选择率,在一定的反应温度下，k1、k2都是常数，即 大， 就要使 大，当 （即主反应的级数较高） 时，则CA 大，R的收率高，反之， 时，则CA小，R的收率高。,要使CA保持较高，可采用下列方法：采用间歇釜或管式反应器；采用较低的单程转化率；用浓度较高的原料。要使CA保持较低，可采用下列方法：采用全混釜，并使转化率高些；用部分反应后的物料循环，以降低进料中反应物的浓度；加入惰性稀释剂。,
