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1、妊娠期精神药物治疗,徐州市东方人民医院,妊娠的相关问题,1、早期妊娠的自然流产率为10%-20% 2、先天畸形的发生率为2%-3% 3、生活方式（吸烟、饮酒、营养不良）对胎儿回产生不良影响，孕前肥胖增加胎儿神经管缺陷风险 4、孕期精神病是胎儿先天畸形和围产儿死亡率的独立危险因素,孕期用药 安全？,孕期精神药物治疗是否安全尚无法确定，因为不可能在人体进行前瞻性的对照实验研究。 对于孕期精神药物治疗的选择都是基于一些有局限性的资料：无法控制是疾病本身的作用还是药物的作用；个案报道资料的偏差；人体试验资料的缺乏。 美国FDA尚未正式批准任何一种精神药物可以用于孕期和哺乳期，没有任何一种精神药物对胎儿
2、的发育是绝对安全的。,美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对孕期用药作了分级,A级：对照研究未发现不良反应；B级：尚无证据证明对人类有不良反应；C级：不能排除存在不良反应；D级：已有证据证明有不良影响；X 级：妊娠期禁用。 绝大多数抗抑郁药为C级，安非他酮和马普替林为B级，而米帕明、去甲替林和帕罗西汀为D级。 心境稳定剂如锂盐、丙戊酸盐和卡马西平均为D级，而拉莫三嗪、奥卡西平为C级。 苯二氮类（benzodiazepinge，BZD）药物中，艾司唑仑、氟西泮、三唑仑、夸西泮、羟基西泮为X 级，阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、
3、咪达唑仑为D 级；非BZD 抗焦虑药如唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆为C级，仅丁螺环酮为B级 抗精神病药除氯氮平为B级外，其他均为C级。,一、孕妇治疗方案的讨论 二、孕期处方精神药物的基本原则 三、孕期及产后精神病 四、孕期及产后抑郁 五、孕期及产后的双相障碍 六、孕期精神药物治疗建议总结,一、孕妇治疗方案的讨论,孕妇处理疾病未治期或阈下症状（subthreshold symptoms）的能力。 未经治疗的精神障碍对胎儿或婴儿的潜在影响。 突然中止药物治疗所带来的风险。 既往疾病发作时的严重性，对药物治疗的反应情况及个人对治疗的喜好。 对于未患精神障碍的孕妇，其胎儿患先天畸形的风险如何。 孕期及产
4、后药物治疗可能的危害，包括药物过量所造成的危害及一些不确定的风险。 对于正在服药且已怀孕的妇女，停止使用药物并不能解除胎儿畸形的风险。,二、孕期处方精神药物的基本原则（一）,（1）对所有育龄期女性精神障碍患者：要经常与其讨论怀孕的可能性（因许多怀孕是计划之外的）。应告知尽量避免使用孕妇禁用药（尤其是丙戊酸盐和卡马西平）。如果处方中有这些药物，即使患者不打算怀孕，也应该告知这些药物具有致畸性。 （2）对新近诊断精神疾病的孕妇：除非利明显大于弊，否则妊娠前三个月（主要器官形成期）应避免使用所有药物。必须使用药物治疗时，应使用药物的最低有效剂量。 （3）对正在服用精神药物且打算怀孕者：如果患者目前情
5、况良好且复发的可能性很小，则可以考虑停药。对重性精神病且复发风险高的患者，停药是不明智的选择。可以考虑换用对胎儿影响小的药物，但应告知换药可能增加复发的风险,二、孕期处方精神药物的基本原则（二）,（4）对正在服用抗精神病药且已怀孕者：对患重性精神疾病且复发率高的患者，突然停药并不明智。与继续有效的药物治疗相比，复发对母亲及孩子的危害将更严重。建议维持目前有效的药物治疗，不要轻易换药或为减少胎儿的药物暴露量而尽量减药。 （5）对吸烟患者：建议尼古丁替代疗法。 （6）对所有孕妇：确保父母双方都参与所有的决定。使用最低有效剂量、对孕妇及胎儿危害最小的药物。药物种类尽量少,二、孕期处方精神药物的基本原
6、则（三）,根据妊娠进程调整药物剂量。妊娠后期（后三个月）体内的血液总量增加将近30%，这时往往需要增加药物剂量。血药浓度监测有用。要注意的是，妊娠期间肝酶的活性变化很大，妊娠后期CYP2D6的活性提高将近50%，而CYP1A2的活性降低70%以上。考虑转诊接受围产医学服务。保证必要的胎儿监测，要意识到药物对胎儿出生时可能产生的问题。告诉产科医生患者的精神药物使用情况及可能的并发症。产后监测婴儿的撤药症状。对患者所有的诊疗决策过程进行记录。,一、孕妇治疗方案的讨论 二、孕期处方精神药物的基本原则 三、孕期及产后精神病 四、孕期及产后抑郁 五、孕期及产后的双相障碍 六、孕期精神药物治疗建议总结,三
7、、孕期精神病,怀孕会增加精神疾病的发生和复发。在普通女性中，患围产期精神障碍的概率为0.1%0.25%，在分娩后的一个月内，患精神病的相对风险会增加20倍（增加到30%50%）。既往曾患产后精神病者，在再次生产后的复发概率为50%90%。孕妇围产期的精神病如不予以治疗，可能导致严重后果。因此，对于疾病严重者，药物治疗是必要的。,孕妇抗精神病药物治疗建议,（1）对于有精神病史、目前仍在服用抗精神病药的女性，应尽早讨论计划怀孕的事。 （2）应注意，药物引起的高泌乳素血症可导致不孕。此时应考虑换用其它药物。 （3）对于有精神病史的女性，特别是反复发作者，在怀孕期间最好维持抗精神病药物治疗，这样可以避
8、免疾病复发时需要加大药量或联合用药的可能，从而减少胎儿对药物暴露。,孕妇抗精神病药物治疗建议,（4）氯丙嗪（可引起便秘及镇静）、三氟拉嗪、氟哌啶醇、奥氮平和氯氮平（此两种SGA均可能引起妊娠期糖尿病）的用药经验较多。如患者服用的是其它药物，应以最新的用药指南为依据，轻易改变治疗方案也许既不必要也不明智。 （5）NICE建议孕妇不要使用长效制剂和抗胆碱能药物。,孕妇抗精神病药物治疗建议,6）少数专家建议分娩前510天停服抗精神病药，然而，这可能使母亲及婴儿出现撤药症状。混合喂养的方式（母乳/牛奶）可以减少婴儿的撤药症状。若患者服用第二代抗精神病药物，则并不一定要停药。,孕期精神分裂症治疗指导,雌
9、激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可预防精神分裂症的复发，孕期的内分泌变化可使病情趋于稳定。 1、若患者精神症状完全消失且病情稳定2年以上，可停药妊娠或者在妊娠12 周后再用药； 2、病情基本稳定者不宜停药，但可适当减少药物剂量； 3、精神病性症状严重或慢性、衰退性以及服用大剂量抗精神病药的患者则不应该妊娠。如在孕期不能停用抗精神病药物，那么应使用最小有效剂量，可实行周末停药 4、在妊娠后期宜减少药物剂量，以免新生儿出现撤药综合征； 5、分娩后精神分裂症易复发或病情加重，故产后应适当增加药物的剂量。典型抗精神病药以奋乃静对胎儿最为安全，非典型抗精神病药以氯氮平或奥氮平在致畸方面较为安全，
10、但需监测孕妇的体质量和血糖水平等。,一、孕妇治疗方案的讨论 二、孕期处方精神药物的基本原则 三、孕期及产后精神病 四、孕期及产后抑郁 五、孕期及产后的双相障碍 六、孕期精神药物治疗建议总结,四、孕期及产后抑郁,大量研究表明：约10%的孕妇患抑郁性疾病，16%有自限性的抑郁样反应，多数产后抑郁发病于产前。产后前三个月内新发精神疾病明显增多，其中至少80%为心境障碍（主要为抑郁发作）。既往有抑郁发作史者，在孕期或产后发作的风险明显增高，而双相障碍的复发风险最高。事实上，妊娠期间服用抗抑郁药常见。在荷兰，高达2%的孕妇在妊娠早期（前三个月）服用抗抑郁药（Ververs等，2006）；在美国，约10%
11、的孕妇在孕期服用抗抑郁药，且这一比例正逐渐增高（Alwan等，2011），其中使用最广的是SSRIs类。抑郁患者停药后的复发率很高。Cohen等（2006）发现，对抗抑郁剂治疗效果良好的女性，在妊娠期间停药与不停药者的复发率分别为68%和26%。 一些研究认为抗抑郁剂可能增加自发流产的风险（尽管这些研究未能控制其它混杂因素）。同时，抗抑郁剂也可能增加孕妇早产、新生儿呼吸窘迫、出生时低Apgar评分和进入新生儿重症监护室的风险。有些抗抑郁剂可能与某些特异性的先天畸形有关，但非常罕见，且这些结果大多未能重复。抗抑郁剂的使用时间长短对胎儿的影响则出现了相互矛盾的结果，抗抑郁药对神经系统发育的影响至今
12、很少有研究报道。,妊娠期抗抑郁药治疗建议,（1）对于正在服用抗抑郁药和复发风险很高的患者，妊娠前后最好维持药物治疗。 （2）对于妊娠期间中、重度抑郁患者，应使用抗抑郁药治疗。 （3）阿米替林、米帕明及氟西汀的用药经验较多。其中，阿米替林和米帕明均可导致便秘和镇静，也可能导致撤药综合症；氟西汀可增加早产和低体重儿的风险。如果孕妇已在服用其它抗抑郁剂，应该查找最新的用药建议。由于其它药物的用药经验正逐渐增多，因此，改变治疗方案也许是不必要且不明智的。相比其它SSRIs类，帕罗西汀可能安全性较差。,妊娠期抗抑郁药治疗建议,（4）新生儿撤药症状的缓解可以选择先维持母乳喂养，然后转向混合喂养。 （5）妊
13、娠后期服用SSRIs类药物可能增加新生儿患持续性肺动脉高压的风险。,孕期抑郁症治疗指导,妊娠是女性抑郁症发病的高峰期，有抑郁发作史者妊娠期复发率为2/5，妊娠期抑郁症可对孕妇本身造成严重危害，对胎儿的生长发育也不利，故应作及时有效的治疗。对轻中度抑郁症状者可采用人际心理治疗、认知行为疗法等心理治疗，而对于严重抑郁症、反复发作性抑郁症，应及时采用抗抑郁药治疗。可选择SSRIs（帕罗西汀除外）、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等对胎儿相对较为安全的药物。为避免出现新生儿撤药综合征和孕妇分娩时的不良反应，在产前2周宜缓慢减少25%50%的剂量。对药物治疗无效或有强烈自杀倾向者，电抽搐治疗有效且相对安全。有研
14、究表明，低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）对孕期抑郁症有较好的疗效，且对孕妇和胎儿无明显不良反应。,一、孕妇治疗方案的讨论 二、孕期处方精神药物的基本原则 三、孕期及产后精神病 四、孕期及产后抑郁 五、孕期及产后的双相障碍 六、孕期精神药物治疗建议总结,五、妊娠期及产后的双相障碍,对双相障碍患者的大量研究表明：在妊娠期如停用情绪稳定剂，则复发的风险增加，复发时的病期会延长。产后复发的风险增加，产后一个月内的复发率增加8倍。母亲的精神状况可影响胎儿的健康、生产情况及新生儿的生长发育。母亲心境不稳定会损害其自我照
15、顾能力，缺乏产科关怀及自伤；同时，可能导致忽视婴儿甚至杀婴等后果。,妊娠期双相情感障碍治疗建议,（1）对于长期稳定未复发者，怀孕前或者至少在妊娠前三个月，应考虑换用较安全的抗精神病药或完全停药。 2）突然停药，产前及产后复发的风险很大，因此不应突然停药。 （3）对病情严重或已知停药会迅速复发者，在讨论过风险后应建议维持药物治疗。,妊娠期双相情感障碍治疗建议,（4）没有哪种情绪稳定剂是绝对安全的。服用锂盐者，在妊娠的第6周和第18周应行二维超声检查，以排除胎儿Ebsteins综合征。服用丙戊酸盐和卡马西平者，应预防性服用叶酸以减少胎儿神经管畸形的风险，同时应进行产前检查。 （5）若已经服用卡马西
16、平，那么产后母亲及新生儿都应预防性使用维生素K。 （6）孕妇应避免服用丙戊酸盐（致畸性最强），同时也应避免联合使用情绪稳定剂。 （7）拉莫三嗪可能导致腭裂。,妊娠期双相情感障碍治疗建议,（8）NICE建议用具有情绪稳定作用的抗精神病药替代情绪稳定剂。 （9）妊娠期突发急性躁狂，可选用抗精神病药治疗；如果无效，考虑ECT治疗。 （10）妊娠期发生双相障碍抑郁相，中度抑郁发作者可用认知行为治疗（CBT），重度发作者可选用SSRIs类。,孕期双相障碍治疗指导,双相障碍在妊娠期复发率较高，对间歇期较长的躁狂症或双相型患者在早孕期可减量或停用锂盐；对频繁发作或缓解不彻底的双相障碍患者不宜停用锂盐，否则倾向迅速复燃；如在早孕期已服用锂盐，孕1618 周时应进行胎儿心脏检查。丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪的致畸机制可能与药物致叶酸缺乏有关，在早孕期同时服用叶酸24mg/d 可以降低神经管畸形的风险。丙戊酸盐致畸率高，在孕期相对禁忌。在药物选择上，拉莫三嗪可用于双相障碍患者孕期的维持治疗。有学者认为抗精神病药可替代心境稳定剂，尤其是非典型抗精神病药物可单独使用或合用心境稳定剂。产后双相障碍的复发率较高，分娩后48h 内开始服用锂盐，复发率可显著减低，但不能母乳喂养,
