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1、第六节 苯的氨基与硝基化合物 （aromatic amino-and or nitro-compounds）,一、概述苯的氨基和硝基化合物（aromatic amino-and or nitro-compounds），又称芳香族氨基与硝基化合物，是苯及其同系物（如甲苯、二甲苯、酚）苯环上的氢原子被氨基（-NH2）或硝基（-NO2）及卤素（-Cl等）、烃基（-CH3、-C2H5等）所替代的各类衍生物的总称。,苯的氨基与硝基化合物,NH2,NO2,NH2,H2N,CH3,NH2,NH2,Cl,NH2,NH2,H5C2,C2H5,NH2,NO2,NO2,NO2,NO2,CH3,CH3,NO2,NO2
2、,C2H5,Cl,苯胺,甲苯胺,联苯胺,硝基苯,硝基甲苯,二乙基苯胺,苯二胺,对氯苯胺,三硝基甲苯,硝基乙苯,硝基氯苯,苯的氨基与硝基化合物,常温下呈固态或液态 一般为无色、黄色或棕色 沸点高，挥发性低 脂溶性,理化性质,苯的氨基与硝基化合物,广泛应用于染料、香料、制药、橡胶（抗氧化剂、硫化促进剂）、炸药、农药、合成树脂（固化剂）、油漆、塑料、显影剂、合成纤维等生产工艺过程中,职业接触,进入机体方式,经呼吸道，完整皮肤和消化道吸收 直接或间接污染皮肤是引起中毒的主要原因,苯的氨基与硝基化合物,血液毒性 肝毒性 肾和膀胱毒性 皮肤粘膜刺激和致敏作用 眼部损害 对新陈代谢的影响 致癌作用 对其他系
3、统影响,毒性及发病机制,苯的氨基与硝基化合物,血红蛋白（Hb） 高铁血红蛋白（MetHb） 溶血作用,1.血液毒性,苯的氨基与硝基化合物 / 毒性及发病机制,（1）形成高铁血红蛋白的作用：,血红蛋白四聚体,血红素与肽链的关系,血红素结构,毒性及发病机制/血液毒性,红细胞的能量供应方式 无氧糖酵解 95% 磷酸戊糖旁路 5% 红细胞内的MetHb还原系统 酶还原系统 还原型辅酶-MetHb还原酶系统 66% 还原型辅酶-MetHb还原酶系统 6% 非酶还原系统 还原型谷胱甘肽 12% 维生素C 16%,毒性及发病机制/血液毒性/生成MetHb,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖（G6P）,6-磷酸果糖,3-
4、磷酸甘油醛,1，3-二磷酸甘油酸,丙酮酸,乳酸,NAD,NADH,NAD,NADH,H2O2,H2O,谷胱甘肽过氧化物酶,GSH,GSSG,谷胱甘肽还原酶,NADP,NADPH,葡萄糖酸-6-磷酸,CO2,磷酸戊糖,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）,无氧糖酵解,磷酸戊糖旁路,注：NAD 二磷酸吡啶核苷酸 （辅酶） NADH 还原型二磷酸吡啶核苷酸 （还原型辅酶）GSSG 氧化型谷胱甘肽GSH 谷胱甘肽NADP 三磷酸吡啶核苷酸 （辅酶 ）NADPH 还原型三磷酸吡啶核苷酸 （还原型辅酶）,苯胺和硝基苯在体内代谢过程,NH2,NHOH,O2N,NO,=NH,O=,HO,NO,HO,氧化,还原,
5、还原,苯胺,苯基羟胺(苯胲),硝基苯,对氨基酚,对亚硝基酚,苯醌亚胺,氧化,氧化,还原,还原,毒性及发病机制/血液毒性,毒性及发病机制/血液毒性/生成MetHb,+O2+4（Hb2- - Fe2+）+2H2O,+4（Hb2- - Fe3+ - OH- ）,+2（Hb2- - Fe2+）+2H2O,+2（Hb2- - Fe3+ - OH- ）,4,4,O,NHOH,NH2,OH,OH,NH2,=,=,NH,苯鲲亚胺,苯胲,血红蛋白,对氨基酚,高铁血红蛋白,血红蛋白,对氨基酚,高铁血红蛋白,苯胲、苯醌亚胺形成高铁血红蛋白的反应,毒性及发病机制/血液毒性,毒性及发病机制/血液毒性/生成MetHb,部
6、分化合物可直接形成MetHb 对氯硝基苯、对氨基苯酚等 部分化合物微弱或不能形成MetHb二硝基酚、联苯胺等 各种动物对致MetHb生成物质的敏感性不同,各种动物对致MetHb生成物质的敏感性,毒性及发病机制/血液毒性/生成MetHb,毒性及发病机制/血液毒性,毒性及发病机制/血液毒性/生成MetHb,引起GSH减少，导致红细胞破裂，发生溶血 生成变性珠蛋白小体（Heinz小体， Heinz body） 影响细胞膜的结构和功能 红细胞对阳离子的通透性增加，寿命缩短,（2）溶血作用：,毒性及发病机制/血液毒性,主要累及肝实质，可引起中毒性肝病及肝脂肪变性 肝组织脂质过氧化物升高，GSH/GSSG
7、明显降低 三硝基甲苯等 这是由于大量红细胞破坏后，Hb及其分解产物沉积于肝脏间苯二胺，硝基苯胺等 肝微粒体细胞色素P450同工酶的活性被抑制二硝基氯苯、硝基氯苯、二硝基甲苯和二氨基甲苯等,2.肝毒性,毒性及发病机制,间接作用 大量溶血导致的继发性肾损害 血尿 邻硝基乙苯、邻和对甲苯胺 出血性膀胱炎 5-氯-邻甲苯胺,3.肾和膀胱毒性,毒性及发病机制,4.皮肤粘膜刺激和致敏作用,皮肤和眼结膜刺激作用 二氨基甲苯 皮肤灼痛，红斑、丘疱疹，上皮坏死或角化,5.眼的损害,晶体白内障 三硝基甲苯、二硝基酚、三硝基邻甲酚,6.对新陈代谢的影响,体温升高，出现高热,毒性及发病机制,职业性膀胱癌 联苯胺和乙萘
8、胺 胃癌 TNT,7.致癌作用,8.其他,神经和心血管系统,毒性及发病机制,急性中毒 缺氧、紫绀 轻度中毒 MetHb浓度10-30% 紫绀 中度中毒 MetHb浓度30-50%、Heinz小体20-30% 紫绀、缺氧症状 重度中毒 MetHb浓度60-70%、Heinz小体高达50%以上 紫绀、缺氧症状、急性循环衰竭,临床表现,苯的氨基与硝基化合物,苯的氨基与硝基化合物 / 临床表现,慢性中毒 类神经症、肝肿大、肝功异常、心悸、气短、多汗、血压降低和血红蛋白降低，接触性皮炎、晶体浑浊、溶血性贫血等,短期内有接触职业史 经皮肤吸收或吸入 有典型的临床表现 高铁血红蛋白血症、溶血性贫血和中毒性肝
9、病 实验室检查 血中MetHb增高 超过10%有诊断意义 血中检出Heinz小体 肝功能异常 尿中检测出代谢产物 如对氨基酚、硝基酚等,诊断及鉴别诊断,1.急性期中毒的诊断要点,应注意排除肠源性紫绀、亚硝酸盐中毒等疾病,苯的氨基与硝基化合物,有长期接触本类化合物的职业史 现场劳动卫生学调查资料和空气中苯的氨基、硝基化合物浓度的测定结果 临床表现 实验室检查,2.慢性中毒的诊断要点,苯的氨基与硝基化合物 / 诊断及鉴别诊断,立即撤离中毒现场，脱去污染的衣服、鞋、袜。 维持呼吸、循环功能 高铁血红蛋白血症的处理 维生素C的应用：5-10%葡萄糖溶液500ml+VitC 5.0g静脉滴注，或50%葡
10、萄糖溶液80-100ml加VitC 2.0g 静脉注射 美蓝（Methylene Blue）的应用：常用1%美蓝溶液5-10ml（1-2mg/kg）加入10%-25%葡萄糖溶液20ml中静注，1-2hour可重复使用，一般1-2次 甲苯胺蓝和巯堇：常用4%甲苯胺蓝溶液10mg/kg，缓慢静脉注射，每3-4hour一次。0.2%巯堇溶液10ml，静脉或肌肉注射，每30min一次 10%-25%硫代硫酸钠10-30ml静注,治疗,1.急性中毒：,苯的氨基与硝基化合物,溶血性贫血的治疗 糖皮质激素治疗为首选方法 中毒性肝损害的处理 积极采取“保肝”治疗 其他 对症和支持治疗,苯的氨基与硝基化合物 /
11、 治疗,2.慢性中毒：主要是对症处理，如有类神经症可给予谷维素、安神补脑液、地西泮（安定）等，根据病情采取对症治疗。,苯的氨基与硝基化合物 / 治疗,预防 1.改善生产设备，改革工艺流程；2.重视检修制度，遵守操作规程；3.改善车间生产环境；4.增强个人防护意识；5.做好就业体检和定期体检工作；6.职业禁忌症：血液病、肝病、内分泌紊乱、心血管病、严重皮肤病及红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者。,苯的氨基与硝基化合物,一、常见的苯的氨基与硝基化合物（一）苯胺（C6H5NH2） 分子量93.1,NH2,苯胺,有特殊气味、易挥发的无色油状液体 稍溶于水，易溶于有机溶剂 呈碱性，能与盐酸或硫酸化合
12、成盐酸盐或硫酸盐,理化性质,苯胺（aminobenzene，又称阿尼林 aniline）,NH2,苯胺,苯 胺,在自然界少量存在于煤焦油中 工业用苯胺均由人工合成 广泛用于印染、塑料制造、橡胶（硫化时的硫化剂及促进剂）、照相显影剂、离子交换树脂、香水、制药等工业,职业接触,NH2,苯胺,苯 胺,皮肤吸收 主要中毒途径 体内代谢 15%60% 被氧化为对氨基酚 1015% 与葡萄糖醛酸结合 28% 与硫酸结合而经尿液排出 1% 以原形由尿液排出的 0.5% 经呼吸道以原形排出,毒物代谢动力学,NH2,苯胺,苯 胺,将Hb变成MetHb 形成Heinz小体,发病机制,NH2,苯胺,苯 胺,苯胺接触
13、者血中MetHb量与尿中对氨基酚含量的关系,尿对氨基酚浓度可作为接触苯胺工人的生物监测指标,苯 胺,急性中毒 轻度中毒 中度中毒 重度中毒 慢性中毒,临床表现,NH2,苯胺,苯 胺,接触苯胺的职业史 临床表现 缺氧和紫绀 现场劳动卫生调查,诊断,NH2,苯胺,苯 胺,职业性急性苯的氨基、硝基化合物（三硝基甲苯除外）中毒诊断标准（GBZ30-2002）,处理原则 1.急性中毒：（1）立即现场，防止毒物继续吸收（2）给予特效解毒剂：美蓝（3）对症处理,苯 胺,小剂量美蓝治疗高铁血红蛋白血症的机制是：在葡萄糖脱氢过程中，还原型辅酶的氢被传递给美蓝，使之变成白色美蓝，后者使高铁血红蛋白还原为血红蛋白，
14、达到解毒的目的，而白色美蓝又被氧化成美蓝，在此过程中，美蓝起了氢传递体的作用。与此相反，大量美蓝（10mg/kg）则可促进MetHb血症形成。美蓝可经静注或经口给予，轻者1%美蓝5-10ml，重者1%美蓝10-20ml（或按体重1-2mg/kg给药），加入25%葡萄糖溶液20-40ml，10-15分钟缓慢静注。1-2小时可重复使用，一般1-2次；血液中高铁血红蛋白浓度在30%以下者，可不必使用美蓝，用大量VitC及含糖饮料即可。,美蓝作用机理,（二）三硝基甲苯 CH3C6H2（NO2）3,NO2,NO2,NO2,CH3,三硝基甲苯,分子量227.13,灰黄色晶体，不溶于水，易溶于油脂、乙醇、苯
15、、丙酮及各种有机溶剂 突然受热易引起爆炸,理化性质,三硝基甲苯（trinitrotoluene，TNT）,三硝基甲苯,TNT作为炸药，广泛应用于国防、采矿、开凿隧道 在粉碎、过筛、配料、包装生产过程中可产生粉尘及蒸气,职业接触,三硝基甲苯,吸收 主要途径 皮肤吸收 呼吸道吸收 分布 TNT在体内的分布取决于进入途径 生物转化 氧化 还原 结合 排泄 经尿排泄 尿中4-氨基-2，6-二硝基甲苯（4-A） 和TNT含量可作为职业接触者的生物监测指标ILO 1983 年提出尿中 4-A 30mg/L作为职业接触TNT的生物接触限值。,毒物代谢动力学,三硝基甲苯,NO2,NO2,NO2,CH3,NO,NO2,NO2,CH3,NHOH,NO2,NO2,CH3,NH2,NO2,NO2,CH3,NO2,NO2,NO2,CH3,NO2,NO2,NO2,COOH,NO2,NO2,NO2,CH2OH,
