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1、碳青霉烯类抗生素研究进展 & 临床应用,：碳青霉烯的发展概况针剂口服,：碳青霉烯差异大于相似,临床疗效安全性效价比,：,：碳青霉烯首选临床适应症,碳青酶烯的发展史,Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya链霉菌 ),硫霉素的化学结构,Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美罗培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Biapenem, Panipenem（帕尼培南） (Japan)E-1
2、010,Doripenem,BMS-181139,碳青霉烯的发展史 （静脉给药）,目前中国已上市的碳青霉烯类（Inject) 抗生素,Painon,三种碳青霉烯的化学结构,Tienem,Mepem,Carbenin,当前研究动向,碳青霉烯抗生素现存问题主要有,半衰期短,排泄速度快，半衰期都 在1h左右， 重症需tid或 qid，使用不方便。,被碳青霉烯霉水解,对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香 黄杆菌天然耐药 在绿脓和脆弱类杆菌中也偶 见报道 对MRSA无抗菌活性,Global spread of carbapenemases,抗生素 对不同 - 内酰胺酶的敏感性对照Effect on Suscepti
3、bility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC Carbapenemases Ampicillin R R R R Pip/Taz S S/R R R 3rd G.C. S R/S R R 4th G.C. S R/S S R Aztreonum S R R R/S Carbapenem S S S R,Ampicillin 氨苄西林 Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢Aztreonum 氨曲南 Carbapenem-碳青霉烯,当前主要研究动向是在保持对DHP-1的基础上，改善性能：增强抗绿脓杆菌活性： D
4、X-8739，BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4-6倍，Doripenem对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2有一定亲和力，对绿脓优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13g.mL-1。,当前研究动向,增强抗MRSA活性BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同，F R-21818抗MRSA活性强，J-111225与L-695256对MRSA的MIC90分别达4与2g.mL-1。改善体内动态，延长半衰期：如BO-272
5、7(1.2h)，BO-2502(1.5h)，R-115685(2.3h), L-749345(5h)等。改善安全性 如Doripenem,FR-21818 等中枢神经毒性较低发展口服品种：CS-834，DZ-2640，L-084， sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均为酯型前体药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。,当前研究动向,Ertapenem,新型-长效碳青霉烯类抗生素,(厄他培南),INVANZ (厄他培南钠盐ertapenem sodium),抗菌谱 Antimicrobial Spectrum,覆盖临床常见的病原菌 革兰阳性需氧菌：金黄色
6、葡萄球菌，肺炎链球菌，酿脓链球 菌，无乳链球菌革兰阴性需阳菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌厌氧菌：脆弱拟杆菌，产芽孢芽孢杆菌，真杆菌属Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella sp.对抗MRSA , 肠球菌属，假单胞菌属和不动杆菌活性较差,代谢和清除 Metabolism and excretion,尿中集聚高的药物浓度,92% to 95% 蛋白结合率,*Severe renal insufficiency (creatinine clearance 30 mL/min/1.73 m2): 500 mg daily. Patients on h
7、emodialysis may also require a supplemental dose.,非肝脏代谢 最小药物间的相互作用大多数病人不需要 调整剂量,INVANZ,社区获得性混合病原菌感染患者的起始治疗与甲硝唑联合应用，更有效清除厌氧菌安全性和耐受性与头孢曲松及哌拉西林/他唑巴坦同样良好无药物间的相互作用可供IV和IM,唯一 每天静脉给药一次的碳青霉烯, 对临床常见的革兰阳性,革兰阴性需氧菌 和厌氧菌有优良的抗菌活性,适 应 症 Excellent Activity in Five Indications,Intra-abdominal infection腹腔内感染 Skin and
8、 skin structure infection皮肤及皮肤软组织感染 Acute gynaecological infection妇科感染 Community-acquired pneumonia社区获得性肺炎 Complicated urinary tract infection复杂性泌尿道感染,Sanfetrinem, DZ-2640, CS-834, Faropenem,碳青霉烯的发展史 （口服给药）,四种碳青霉烯（Oral)的化学结构,Faropenem,Faropenem-daloxate is a novel oral penem With a potent broad spec
9、trum broad spectrum of activity against Gram-negative, Gram-positive and certain anaerobic bacteria and has been shown to be highly stable against a number of- lactamases.,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2002) 50, 525-532,Faropenem-daloxate是一种全新强效广谱的碳青霉烯 类抗生素，以口服剂型供应。本品对革兰阴性菌，革兰阳性菌 和部分厌氧菌具有强有
10、力的抗菌活性。对众多- 内酰胺酶具 有高度的稳定性,Activity of faropenem and imipenem for ciprofloxacin-resistant bacteria,：碳青霉烯的发展概况针剂口服,：碳青霉烯差异大于相似,临床疗效安全性效价比,：,：碳青霉烯首选临床适应症,确定抗生素有效的临床治疗,需要考虑的因素微生物学资料 单药治疗与联合治疗 药物剂量和用药间隔 组织渗透性 用药时机 毒性 产生耐药的危险性 既往使用的抗生素,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Ibrahim EH et a
11、l. Chest 2000;118:146-155.,上海市细菌耐药性监测协作组,作者组长单位: 上海复旦大学附属华山医院汪 复 张婴元赞助单位: 日本三共制药株式会社,上海地区细菌耐药监测,中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期,微生物学资料,肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性,中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期,(3051) (357) (2118) (208) (1143) ( 22),非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性,中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期,(1790) (169) (1365) (142 ) (323),铜绿假单胞菌的问
12、题,院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70% 所有广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%,碳青霉烯耐绿脓的主要机制 Resistance mechanisms to carbapenems,Loss of porin （蛋白孔道的丢失） D2 Efflux pumps （外排泵） MexAB-OprM Intrinsic carbapenemases （碳氢霉烯酶） L1,Model of cell envelope 细菌外膜模型,内膜,胞浆间隙,Efflux pump外排泵,Porin,Membrane Fusion Protein,Omp 通道,Antibiotics
13、 抗生素,外膜,The permeablity coefficient of carbapenems in P.aeruginosa is considered to be the value which would be influenced by deficiency of the porin protein ,OprD, or oveproduction MexAB- OprM efflux pump proteins.,碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD 的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达 有紧密相关性,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,Antibiotic Mol wta Permeability coefficient Pz No. of (10-6 cm/s)b at 50 M experimentsC分子量 渗透系数 实验编号,亚胺培南 299 2.33 + 0.33 4 帕尼培南 339 0.81 + 0.20 3 美罗培南 384 0.85 + 0.21 3 Biapenem 350 2.03 + 0.45 3 头孢他啶 547 0.40 + 0.10 3,
