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1、自然流产的免疫治疗,中山大学附属第一医院黄埔院区 游泽山,反复自然流产的概述,反复自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指自然流产连续发生2次或2次以上者，发病率为1%5%，是妊娠期常见的并发症。 其原因包括遗传、解剖、内分泌、感染、免疫及环境因素等 但仍有40%-50%左右的患者病因不明，称为原因不明性反复性自然流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），目前研究认为大多数与母体免疫异常有关。,反复自然流产的概述,母体免疫异常包括 自身免疫异常（可检查出多种致病性自身抗体） 同种免疫异常（
2、主要表现为HLA组织相容性高、封闭抗体缺乏及NK细胞数量和毒性增高），由同种免疫异常引起的URSA患者用免疫学方法治疗，可使URSA患者再次妊娠的成功率达到80%90%。,反复自然流产的治疗,自然流产的免疫疗法包括 主动免疫疗法（丈夫或者健康第三方淋巴细胞免疫） 被动免疫疗法（主要为注射用免疫球蛋白IVIG） 现就关于两种疗法的适应症、治疗方案及疗程、可能的作用机制、不良副作用以及两种疗法的优缺点做一综述。,URSA的免疫紊乱类型,自身免疫型： 是一种自身免疫疾病，主要依据为患者体内可以检出多种自身抗体，以抗磷脂抗体(APA)多见，占13.5%，抗核抗体（ANA）为6.9%，尚有抗精子抗体（A
3、sAb）、抗子宫内膜抗体（EmAb，为异位子宫内膜刺激机体免疫系统产生）、抗卵巢抗体（AoAb，有资料显示卵巢早衰（POF）患者血清AoAb阳性率为64.3%，明显高于非POF不孕患者等。,自身免疫型 URSA患者的治疗,一线药物为阿司匹林、肝素及肾上腺皮质激素（强的松）丙种球蛋白由于价格昂贵一般作为二线药，对于APA阳性的URSA患者在用肝素加阿司匹林治疗无效时，加用丙球可取的较好疗效。,自身免疫型 URSA患者的治疗,ACA阳性导致RSA的关系已得到公认 Salafia CM报道若ACA阳性的患者得不到及时治疗,自然流产率高达50%70%。 目前主要的治疗药物有低剂量的阿司匹林肝素泼尼松静
4、脉注射免疫球蛋白,单用或联合应用。,自身免疫型 URSA患者的治疗,泼尼松2040 mg/d, 肝素5 00012 000 IU,每12 h 1次, 阿司匹林80 mg/d, 前两者建议从妊娠到分娩前应用, 阿司匹林可服至孕36 周左右,自身免疫型 URSA患者的治疗,Sarig G报道单用低分子肝素妊娠成功率80. 5% (70 /87) Triolo G的一项随机对照研究中发现低剂量阿司匹林联合低分子肝素治疗的妊娠成功率为84%,自身免疫型 URSA患者的治疗,美国围生期协作计划对14 864在早孕期服用及32 164例在各个孕期服用过阿司匹林孕妇调查发现,其子代并没有明显地致畸作用。目前
5、普遍认为低剂量的阿司匹林可以安全用于整个孕期。,自身免疫型 URSA患者的治疗,Goel N报道450 例RSA 患者中ACA阳性检出72例,占16% (72 /450) , 随机分为39例单独用小剂量阿司匹林80 mg/d,妊娠成功率61. 5% (24 /39) , 联合普通肝素5 000 IU 每12 h 1次,妊娠成功率达到了84. 8% ( 28 /33) ,差异有统计学意义, 提示低剂量阿司匹林联合肝素效果优于单用阿司匹林,自身免疫型 URSA患者的治疗,而关于普通肝素的应用,由于它可能引起出血血小板减少症骨质疏松症等不良反应,且肝素应用过程中要求动态监测血小板计数出凝血时间等。,
6、自身免疫型 URSA患者的治疗,有学者提出用低分子的肝素替代普通肝素 低分子肝素的生物利用度高以及有相对较长的半衰期(每天仅需1次注射) ,且不需要动态监测 初步结果表明它可能导致的骨质疏松症的机会减少,在欧洲广泛使用已超过10年 低分子肝素不通过胎盘屏障,没有胎儿致畸作用的证据。,自身免疫型 URSA患者的治疗,大多学者更倾向于认为低分子肝素联合小剂量阿司匹林是ACA阳性的RSA患者的标准治疗方案。,同种免疫型,生殖免疫学认为妊娠是一种半同种移植，妊娠成功有赖于母胎间的免疫平衡，一旦这种平衡被破坏即可导致母体对胎儿的免疫排斥反应而致流产 原发性流产常表现为封闭抗体及其抗独特性抗体（一种抗HL
7、A-DR抗体）同时缺乏 继发性流产则仅表现为封闭抗体的抗独特性抗体缺乏,同种免疫型,同时,外周血NK细胞活性均较正常妇女明显升高，并且与妊娠结局直接相关。 同种免疫异常型主要采用淋巴细胞主动免疫疗法 IVIG被动疗法以促使建立封闭抗体的独特性抗独特型网络和降低NK细胞数量和活性，而不宜使用免疫抑制剂（抑制封闭抗体的产生）。,自然流产的主动免疫疗法,主动免疫疗法适应症： （1）夫妻染色体核型分析正常； （2）无生殖道畸形； （3）内分泌检查正常； （4）TORCH试验阴性； （5）自身抗体检查阴性：包括ACL、LAC 、抗核可抽提的抗原抗体（抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗体）和ANA
8、等检查均阴性； （6）微量淋巴细胞毒试验阴性或其它封闭抗体检测阴性。,主动免疫疗法的治疗方案,皮内注射丈夫或者健康第三方新鲜淋巴细胞（两者疗效无显著性差异） 治疗从孕前开始，国外多采用孕前孕后各免疫4次，免疫淋巴细胞总数120106,间隔三周 第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，如获妊娠则再进行1个疗程 如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程免疫 国内在此基础上加以改进，每次免疫的细胞总数仅为（20-30）106,孕前孕后各两次，取得疗效相同。,主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理,改变母体内封闭抗体水平 正常妊娠早期可检出封闭因子，而RSA病人常缺乏封闭抗体，使母体免疫系统容
9、易对胎儿产生免疫攻击导致流产。 部分患者（孕前检测封闭抗体阴性）经主动免疫疗法后可见封闭抗体水平升高 多数研究报道并未见这种阳性结果，并且封闭抗体是否转阳与妊娠结局无明显相关性,主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理,抑制抗HCG抗体（HCGA）活性或者减少HCGA的产生，提高HCG 、FSH 和LH的活性，纠正内分泌紊乱从而达到治疗RSA的目的 冀雪霞、李桂芬、王艳玲采用丈夫的B淋巴细胞给RSA患者行主动免疫治疗，使患者HCGA值明显下降或转阴，而LH 、E2、P水平升高甚至回复正常达到治疗RSA的目的。,主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理,降低NK细胞数量及活性： 外周血中存在
10、很多表型的NK细胞，但跟生殖有关的主要有CD16+、CD56+ 、CD19+5+，可触发NK细胞抗体依赖性细胞毒性（ADCC效应），具有免疫杀伤作用 在蜕膜中CD16+NK细胞比例增高可导致胚胎死亡。研究表明RSA患者蜕膜中CD16+NK细胞明显增加而CD16NK细胞减少。,主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理,CD56+NK细胞能产生包括TNF-的TH-1型细胞因子，妨碍受精卵的着床、损害蜕膜和滋养细胞而引起流产； CD19+5+NK细胞对妊娠有支持作用的激素产生抗体，如抗雌激素、孕激素、HCG抗体，使这些激素水平下降，导致黄体功能不全、内膜发育不良（表现为着床窗口期达不到足够的厚度或
11、层次）。,主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理,恢复T辅助细胞平衡：CD4辅助性T细胞可分为Th1和Th2两类，Th1应答有助于细胞免疫，Th2应答有助于体液免疫正常妊娠时母体是以体液免疫为主的生理现象。,主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理,邱丽华、林其德等采用酶联免疫吸附法检测30例正常非孕妇女、30例正常妊娠妇女、33例RSA患者 淋巴细胞免疫治疗前后血清TH1型细胞因子IL2、IL12、-干扰素和TH2型细胞因子IL4、IL10、TGF-水平 发现RSA患者血清TH1型细胞因子占优势，主动免疫治疗可下调TH1型细胞因子，上调TH2型细胞因子。,主动免疫治疗同种免疫异常型RS
12、A的可能机理,提高患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞（Tr）数量、上调IL-10、IL-4、M-CSF、表皮生长因子（EGF）的水平，下调IL-12的水平，从而调控母胎界面免疫耐受形成,主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理,杨卉，林其德等采用双荧光标记流式细胞分析技术，检测患者淋巴细胞主动免疫治疗前后外周血CD4+CD25+Tr细胞表达水平的变化，发现主动免疫可提高外周血CD4+CD25+Tr细胞数量，。,主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理,闫华，刘慈等采用酶联免疫吸附法检测患者主动免疫治疗前后血清中IL-10、M-CSF、等发现原因不明RSA与血清IL-10、M-CSF降
13、低有关，主动免疫治疗可上调IL-10、M-CSF的水平,影响主动免疫治疗URSA疗效 的因素,孙福延、闫东河等研究发现患者年龄对主动免疫疗效影响较大，年龄小治疗效果好而流产次数、免疫治疗次数、治疗时机等对疗效无显著影响。,主动免疫疗法可能存在的副作用,一般说来，主动免疫是比较安全的，无明显严重副反应。 Tanaka等报道了1例主动免疫治疗RSA患者所分娩的婴儿患有新生儿血小板减少症。 淋巴细胞毒试验显示母亲血清而不是婴儿血清含有HLA抗体 可以与父亲和婴儿的淋巴细胞反应，而且母亲血清含有针对父亲和婴儿血小板抗原的HLAIgG抗体 主动免疫可诱导增强母血中HLA抗体水平，HLA抗体进而进入婴儿体
14、内所致。,主动免疫疗法可能存在的副作用,Dupont等自1985年用主动免疫治疗RSA患者117例，有两例出现红细胞抗体（抗-c和抗-JKb+C）；两例出现荨麻疹过敏反应。同时也有患者治疗后不能产生保护性抗体而再次流产,自然流产的被动免疫疗法,被动免疫疗法治疗自然流产的适应症： IVIG主要用于主动免疫治疗失败的反复性自然流产病人和肝素加阿司匹林治疗失败的APA阳性反复性自然流产病人 对于NK细胞水平和毒性升高者，应用IVIG效果更好,自然流产的被动免疫疗法,另外，IVIG对抗精子抗体阳性的患者也有一定的作用，但其禁用于IgA缺乏症患者（IVIG中含有少量IgA，可产生过敏反应及溶血）。,治疗
15、方案,文献报道常用的方案有： （1）一般IVIG用量为25g/d或者350-500mg/Kg，连续3天，每21-28天用药一次，持续至孕26-32周 （2）400-500mg/(Kg.d),连续1-3天。每周一次，持续至12-14周 （3）小剂量应用，每次200mg/Kg，妊娠后间隔4周一次至孕26-32周,治疗方案,（4）在孕5-9周，IVIG量为25g/次，每周一次，孕9周后改为每2周一次，直至孕14周 （5）Yamada1998年单疗程应用较大剂量IVIG,即妊娠后第4-7周IVIG20g/d，连续5天其他时间不用药，认为孕早期大剂量100g给药优于其他给药方案,治疗方案,一般认为在妊娠
16、试验阳性后即开始给药，越早效果越好 妊娠第5周开始，也有研究在排卵前即开始用药； 对于NK细胞水平和毒性升患者孕前即应该用IVIG待NK细胞水平和毒性降至正常后安排受孕 孕后继续按方案（1）予以治疗，孕前未用药孕后才用药者仍有效，但效果不如前者,治疗方案,IVIG的半衰期为21-28天，文献报道有25%的流产发生在孕中晚期，因此IVIG治疗治疗常延续至孕中晚期 综合各种治疗方案，存在单次用药计量、间隔用药时间及治疗周期长短的区别，其疗效是否与IVIG起作用的方式（时间依赖型还是浓度依赖型？）有关，从而决定最佳用药方案，减少治疗费用,IVIG治疗RSA可能机制,被动输入封闭抗体： IVIG来自大量健康供血者，包括多产妇女的血清，含有多种封闭抗体如抗滋养层抗原的独特性和抗独特型抗体、抗HLA-DR抗体等 IVIG是通过被动输入这些封闭抗体，有益于封闭抗体产生不足的RSA妇女，而达到治疗目的,IVIG治疗RSA可能机制,但Jablonowska提出IVIG治疗不影响封闭抗体的产生，封闭抗体的出现对RSA患者的妊娠结局无预测作用（封闭抗体未转阳性的患者仍能妊娠成功） 陈巧儿 ，秦卫兵等发现应用IVIG后仍有部分患者封闭抗体检测为阴性。,
