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1、动脉粥样硬化中生物标志物的研究进展,南方医科大学南方医院 许顶立,Clinical Manifestations of Atherosclerosis,Coronary heart disease Angina pectoris, myocardial infarction, sudden cardiac death, congestive heart failure (CHF), and arrhythmiasCerebrovascular disease Transient ischaemic attack, strokePeripheral vascular disease Interm
2、ittent claudication, gangrene, cold feet, painful feet, impotence,Atherosclerosis 一词诞生于1904年。病因学研究方面还没有突破性进展，至今仍未能确定AS的始动病因。,动脉粥样硬化的脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）是由德国病理学家Virchow于1863年所提出。 1983年由Steinberg提出的氧化应激学说，强调oxLDL 在动脉粥样硬化病变发生的中心地位。 Benditt1976年提出单克隆学说。,1966年Constantinides描述了动脉粥样硬化斑块破裂导致了冠状
3、动脉血栓形成。 Muller 1989年开始关于急性心血管疾病触发性的研究，描述了“动脉粥样性斑块变得易于破裂”的现象。5年后，他创造了“vulnerable plaque，脆性斑块”这个术语。,动脉粥样硬化的炎症学说（Inflammatory hypothesis）同样由Virchow于1856年所提出。 1976年R.Ross提出的“损伤-反应”学说是当时对AS病变性质的代表性认识。 1999年Ross就炎症在动脉粥样硬化中的作用做了综合论述，使动脉粥样硬化的炎症学说很多内容得到更新和丰富。,自1961年 Kannel在 Framingham 研究中首次提出冠心病危险因素这一概念以来，大规
4、模的人群调查研究发现了许多危险因素，1983年已报道256种，目前达三百余种。,Historical Model of Atherogenesis,Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913;56:379404.,New Paradigm,Ross R. Nature 1993:362:801809 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.,什么是生物标志物,2001年美国FDA定义：生物标志物是能够客观反映和评价某一正常生理过程、病理生理过程或者药物治疗反应的特征性指标。,参考文献：Biomarkers De
5、finitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95,理想的生物标志物应符合以下条件,1、可以通过血液、尿液或者穿刺活检组织方便地获取样品。检测方法应敏感、快速、便捷、费用合理。 2、样品水平与所反映的临床现象之间存在因果关系或间接联系。可以实时动态地反映病情变化或治疗效果，对临床诊治病人有较好的指导作用。 3、具有较好的诊断、危险分层和预后估计的价值。,参考文献
6、：Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95,Framingham长期心脏研究证明胆固醇是发生心血管疾病主要危险因素。首次提出总胆固醇及LDL是动脉粥样硬化的生物标志物。,Relationship Between Cholesterol and CHD Risk: Framingham Study,Castelli WP. Am
7、 J Med. 1984;76:412.,Relationship of Serum Cholesterol to Mortality: Seven Countries Study,Verschuren WM et al. JAMA 1995;274(2):131136.,事实上，动脉粥样硬化是一个多病因，形成机制非常复杂的疾病，除了脂质浸润外，还包括一系列炎症反应、氧化应激、内皮功能损伤以及血栓形成、免疫系统和凝血-纤溶系统的激活等。,参与上述过程的各种炎症反应物、氧化应激产物、细胞黏附分子、细胞因子等物质作为动脉粥样硬化的生物标志物成为近年来的研究热点。目前文献报道动脉粥样硬化的生物标志物
8、已有40余种。,动脉粥样硬化生物标志物,体内试验与体外试验表明，在动脉粥样硬化形成的各个阶段都有相应的生物标志物表达产生,不同生物标志物反映动脉粥样硬化的不同阶段，例如：白细胞募集与浸润（MCP-1）、内皮细胞功能受损（细胞黏附分子）、细胞外基质的降解（MMPs）、脂质过氧化（MPO、Lp-PLA2）、血栓形成（纤维蛋白原、sCD40L）等。有些生物标志物如CRP则出现于动脉粥样硬化的全过程。,C反应蛋白,C反应蛋白是目前研究最多的动脉粥样硬化的生物标志物。它是一种炎症标志物，是机体急性炎症期产物，由肝细胞在感染、损伤等应激条件下受IL-6诱导合成。 1985年，Vlaicu等从人主动脉粥样硬
9、化内膜中提取出CRP分子，首次证明CRP存在于动脉粥样硬化病变中。 大量临床前瞻性研究和病例对照研究证明CRP和动脉粥样硬化有关，是动脉粥样硬化独立的预测因子。,2000年Danesh等对14个临床前瞻性研究进行meta分析，总计例数2557例，平均随访8年时间，发现高CRP者患CHD的危险是低CRP者的1.9倍（95%可信区间1.52.3)。,Sabatine MS et al. Circulation 2007; 115:1528-1536.,Risk of CV death/MI or stroke with increased hs-CRP levels,CRP不仅是AS的预测因子，而
10、且在Framingham 危险度评分与LDL基础上可对心血管病的预后做进一步评估。,Multivariable-adjusted relative risk for first cardiovascular event according to C-reactive protein(CRP) levels,Multivariable-adjusted relative risk for first cardiovascular event according to C-reactive protein(CRP) levels,CRP参与动脉粥样硬化中的机制,诱导血管内皮细胞和平滑肌细胞表达单核
11、细胞趋化蛋白-1（MCP-1），促进单核细胞在斑块局部聚集 诱导单核细胞释放IL-1、IL-6、TNF-等炎症因子和组织因子，激活补体系统，损害血管内皮细胞 参与T细胞介导的内皮细胞损伤 诱导E选择素、ICAM-1、VCAM-1等细胞黏附分子的表达，增强中性粒细胞对血管壁的粘附与侵润 与oxLDL结合，使之更易被巨噬细胞吞噬,动物实验研究表明，高表达CRP的转基因小鼠比其野生型有更高的血栓栓塞发生率，其凝血时间也明显较正常缩短。,Erren指出，CRP不仅是动脉粥样硬化存在的标志，也可作为病变范围的量化指标。近年来，许多学者主张CRP应该和血脂水平一样被纳入心血管病人的危险分层中，以进一步完善
12、冠心病的诊治策略，减少患者病死率。,IL-6,IL-6是一种多功能细胞因子，参与机体炎症反应、宿主抵抗及组织损伤过程。最重要的生理功能是扩增炎症反应瀑布 。可作用于肝细胞，促进急性期反应物如CRP、SAA及纤维蛋白原的合成。,大量临床研究表明，IL-6是心血管事件的危险因素,FRISC 研究,IL-18,IL-18是近年来才引起关注的炎症标志物，它是一种多效性致炎细胞因子，由体内多种细胞表达。关于IL-18在动脉粥样硬化中的作用还没有定论，但倾向于与动脉粥样硬化有关。,Blankenberg等的一项大型前瞻性研究，共纳入冠脉造影确诊的冠心病病人1229例，发现基线IL-18水平高与随访3.9年
13、冠心病死亡危险有关。,可溶性CD40受体,1999年Aukrust首次证明sCD40L与不稳定性心绞痛有关。不稳定性心绞痛组的sCD40L和膜上CD40L比稳定性心绞痛和对照组病人明显升高。,髓过氧化物酶,MPO是一种含血红素的过氧化物酶，由激活后的中性粒细胞或单核细胞分泌产生。MPO独立于弗莱明危险度评分和CRP等传统心血管危险因素，是CAD强预测因子。,CAPTURE研究共纳入1090例ACS病人，终点事件为6个月死亡或非致死性心梗。结果显示高MPO组（350ug/L）发生终点事件人数高于低MPO组（校正HR2.25，95%可信区间1.323.82；P=0.003）。 而且，对于肌钙蛋白持
14、续阴性病人来说，MPO高者发生复合终点事件危险比MPO低者更加明显（校正HR7.48，95%可信区间1.9828.29；P=0.001）。 表明通过MPO水平可判断粥样斑块稳定性，尤其对肌钙蛋白阴性者评估心脏病变预后具有重要意义。,WOSCOPS研究表明高Lp-PLA2组发生冠心病危险是低Lp-PLA2组的2倍。ARIC研究一共纳入既往无冠心病史的男性/女性12,819例，年龄、性别、种族等因素校正以后，显示Lp-PLA2与发生冠心病危险有关（HR1.78，95%可信区间1.332.38）。,脂蛋白相关磷脂酶A2,在OPUS-TIMI研究中，De Lemos等观察了279例健康志愿者与2270
15、例ACS病人，发现MCP-1水平升高和年龄、性别、肌钙蛋白以及CRP等传统危险因素有关，高MCP-1组和对照组比较，死亡和心梗发生率较高（校正HR1.53，95%可信区间1.092.14；P=0.01）。,单核细胞趋化蛋白-1,针对生物标志物的药物治疗,AFCAPS/TexCAPS试验表明，他汀类药物可使CRP升高者心血管疾病发病减少，即使LDL正常仍可从中获益。,辛伐他汀单独使用或与雷米普利联合使用可以降低血浆MCP-1浓度，与基线时比较分别下降达74%和133%，但两者之间并无统计学差异。,MIRACL研究显示，与安慰剂组比较，早期给予ACS病人阿托伐他汀（80mg/d)并不能降低血浆sCD40L水平，但可以减少高sCD40L者再发心血管事件的危险（OR 0.52, 95% CI 0.29-0.92),小 结,动脉粥样硬化是大部分心血管疾病的病理学基础，动脉粥样硬化斑块的稳定性直接影响病人的预后。早期发现动脉粥样硬化和及时筛选出不稳定斑块有利于更好预防冠心病和降低病死率。 大量研究表明，动脉粥样硬化的生物标志物和心血管病危险明显相关，血浆生物标志物水平的高低能够反映动脉粥样硬化的严重程度和危险性，可以用来作为评价动脉粥样硬化严重程度的指标以及评估心血管疾病的预后。 药物针对生物标志物治疗作用是否能改善心血管病的预后还需进行大规模的临床研究。,
