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1、PPARsPPARs 配体的研究进展配体的研究进展(1)(1)【摘要】 ：中医药对 PPAR 相关疾病如糖尿病、动脉硬化、高脂血症等有良好疗效，随着 PPAR 配体技术的发展，不断发现某些中药也具有 PPAR 配体的激活作用。【关键词】 PPAR；配体；激动剂；II 糖尿病过氧化体增殖物激活型受体，是一类控制多种细胞和代谢过程的转录因子。PPARs 的配体种类繁多,结构多样,对糖脂代谢方面的疾病有很好的疗效，已成为代谢性疾病的重要治疗靶标。本文主要介绍 PPARs 配体的研究进展，包括植物化学方面的研究报道。1 PPARs 的表达及调控的靶基因PPARs 的 3 种亚型中均有一个高度保守的 D
2、NA 结合域，可特异结合靶基因上的 PPRE；还有一个含保守性较差的配体结合域。LBD 中有一个 Y 型的疏水袋，PPAR 的配体袋内较狭窄，因此一些相对较大的 PPAR、 配体不能与之结合；由于构成 LBD 的氨基酸的种类不同，PPAR 的 LBD为亲脂，PPAR 的较亲水，故饱和脂肪酸易于和 PPAR 结合，而亲水的不饱和脂肪酸则是 PPAR 良好的配体。PPAR 主要分布在肝、肾、肌肉等代谢活性较高的组织，调控一大类参与脂类分解的基因，如脂肪酸转运蛋白（FATP） 、脂肪酸转位酶（FAT/CD36） ，以及脂蛋白脂肪酶（LPL）等。PPAR 缺乏选择性配体，几乎在所有的哺乳动物在组织中表
3、达，PPAR 增强脂肪酸的代谢，对脂代谢和能量平衡有调节作用，并与骨代谢、脑发育等相关。由于启动子和拼接方式不同 PPAR 的 mRNA 可以分为1、2、3 三个亚型，1 与 3 的翻译产物相同。PPAR 高表达于脂肪组织中，它调控的靶基因众多，尤其在脂肪细胞分化期，多种脂代谢相关的基因如FATP、FAT/CD36、TNF 等都是受 PPAR 调控的靶基因。PPAR 与肌肉组织 LPL、肉碱棕榈酰转移酶 CPT1 的表达密切性相关，能提高胰岛素敏感性、增强脂肪组织及骨骼肌葡萄糖贮运的作用。此外 PPAR 在巨噬细胞、肿癌细胞等多种细胞的分化、增值中发挥重要作用，调控一些与凋亡、肿瘤有关的基因如
4、 cmyc、cfos、cHaras。2 PPARs 的配体PPAR 的配体 PPAR 能被大多数的脂肪酸激活，与花生四烯酸、亚油酸的亲和力极高。氯贝特、苯扎贝特等贝特类药物是最先发现的 PPAR 合成配体，现已经证实，当它们在体内代谢后成为苯氧芳酸类衍生物，可以同时激活PPAR、PPAR，只是对前者的亲和力强 10 多倍。PPAR 的配体 多不饱和脂肪酸及其衍生物与 PPAR 结合力较弱，但前列腺素 A1 和 D2 对 PPAR 有一定的选择性。目前发现PPAR 激动剂 GW50156 可提高肥胖的恒河猴 HDLC 的水平，降低 2 型糖尿病动物模型血糖、血脂，改善胰岛素抵抗，也可通过促进骨骼
5、肌中增强脂代谢和线粒体解偶联的基因表达,增强骨骼肌脂肪酸的 氧化，从而增加能量消耗1 。PPAR 的天然配体和合成配体 前列腺素 D2 的代谢产物 15dPGJ2 是第一个被发现的强效 PPAR 天然配体，亚油酸的代谢物 9 羟十八碳二烯酸、LDL 的氧化物、十六烷基壬二酸基卵磷脂也是极强的天然 PPAR 激动剂。3 PPAR 多重激动剂PPAR/ 激动剂 有明显降血糖效果,但对于脂类代谢影响较小；而贝特类 PPAR 激动剂的降脂效果好但不能降低高血糖。这些单一激动剂不同程度存在着水肿、体重增加、肝肾损害等毒副作用。因此众多制药公司纷纷研发 PPAR 双重激动剂，期望这种兼有 PPAR 和 PPAR 单一激动剂的药物能更好的互为补充，调整糖脂代谢，预防动脉硬化的作用。PPAR/ 双重激动剂 由于对 PPAR 的内源性配体知之较少，以 PPAR 作为靶标的药物研究还不十分成熟。已有证据表明 GW501516是 PPAR 的激动剂，它与 PPAR 的结合力较 PPAR 的其他亚型高 1000 倍以上2 。在此基础上已开发一种新PPAR/ 的双重激动剂 d23，实验证明它可以降低血浆中的葡萄糖和血清中 TG 的水平,升高 HDLC 的浓度3 。（作者：未知本文来源于爬虫自动抓取，如有侵犯权益请联系 service立即删除）
