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1、甲亢的治疗策略,Graves眼病的治疗PTU与MMI比较和选择PTU相关性急性肝脏衰竭亚临床甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗 儿童Graves甲亢的治疗碘甲亢的治疗垂体甲亢的治疗,内 容,Graves眼病治疗,糖皮质激素治疗眶部放射治疗手术治疗 生长抑素类似物奥曲肽（Octreotide）兰瑞肽（Lanreotide) 血浆置换 静脉免疫球蛋白 环孢菌素，环磷酰胺,Graves眼病治疗,Treatment Modalities for Graves Ophthalmopathy: Systematic Review and MetaanalysisHadas Stiebel-Kalish,* Eya
2、l Robenshtok,* Murat Hasanreisoglu, David Ezrachi, Ilan Shimon,and Leonard Leibovici JCEM 94：2708-2716，2009眼科、神经眼科、内科、 Rabin Medical Center，以色列,分析36项随机对照临床试验（RCT），GO 1367例。,糖皮质激素: IVMP vs口服,EUGOGO推荐在中度、重度（CAS3.0）的GO使用静脉注射甲基强的松龙（IVMP）。本荟萃分析证实了这种推荐，IVMP可以使GO的CAS平均减低0.64分。,糖皮质激素: IVMP vs口服,4个Trails 对比两
3、个途径的效果IVMP途径优于口服途径，特别在严重病例对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善两个途径没有区别口服途径的副作用多见，体重增加、血压升高、医源性Cushing等IVMP的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化不良。罕见有肝功衰竭（4例）,EUGOGO：糖皮质激素治疗,EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008,三种途径：静脉、口服、局部（球后、结膜下）口服途径：强的松80100mg/天（起始剂量），需要长时间。无RCT研究报告。3363%病例报告有效，特别对软组织改变、初发病例的GO症状和视神经病变有效。副作用是骨质疏松。给予二磷酸盐可能有帮助。眼局部途径：效果差，不如
4、口服途径,EUGOGO：糖皮质激素治疗,EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008,静脉途径（IVMP）。三个途径中效果最好 与口服相比，有效率80% vs 50% 耐受性好于口服 0.8%患者出现致死性肝衰竭。但是当总量8克时是安全的 可以给予二磷酸盐预防骨质疏松,IVMP：肝脏毒性,Zang S et al: JCEM 96: 320 332, 2011,1045例IVMP治疗荟萃分析。 德国古腾堡大学医学中心,IVMP：肝脏毒性,Zang S et al: JCEM 96: 320 332, 2011,严重肝损伤4例。MP总量1024g。一般认为MP总量4.7克，容
5、易出现肝脏损伤。但是IVMP的推荐剂量仍为6.0 8.0g。推荐使用方法：第一周0.5g/天，连续6个剂量3g；第二周0.25g/天，连续6个剂量1.5g。总量4.5g。MP的肝脏毒性为急性毒性，剂量相关性。与脂肪肝无关。可能与B型病毒性肝炎有关。,眶后放射,眶后放射,眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善,眶减压手术,眶减压术和I
6、VMP都是严重GO的第一线治疗手段。减压术的效果并不优越于IVMP。在患者IVMP治疗失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术。,生长激素抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽），与安慰剂比较有统计学的差异，多在改善临床症状方面，尚有胃肠道的副作用。四个临床试验中三个是由药厂支持的。 综合利弊，不推荐在临床常规使用生长激素抑素。,生长抑素类似物,GO其他治疗和影响因素,其它治疗：IVIG、Cyclosporine、Colchicine、Pentoxifylline、Rituximab、Methotrexate的疗效均未能够证实，不推荐为GO的常规治疗方法吸烟是重要的恶化因素Graves甲亢的治疗方式：1
7、31-碘和手术也是影响 Graves的因素,GO治疗: 结 论,控制中度和重度的临床活动性GO 静脉注射糖皮质激素（IVMP）首选，效果优于口服 单纯眶后放疗对CAS没有作用，对复视有一定效果 推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法 生长抑素类似物的治疗作用很小，但是有统计学意义,ATA/AACE：甲亢处理指南-2010,Mayo Clinic Walter Reed Army Medical Center Johns Hopkins Hospital Harvard Vanguard Medical Associate Western Slope Endocrinology North Shore
8、 University Hospital Aarhus University Hospital Stanford University Hospital Mayo Clinic Yale Pediatric Thyroid Center Massachsetts General Hospital Yale University Scholl of Medicine Mayo Clinic,CAS的演变,OI ： 1973（Ophthalmopathy Index）TES：1989（Total Eye Score）NOSFECS：1991,CAS的演变,CAS 10分版：1997年，两次检查确定
9、。疼痛2分、发红2分、肿胀4分、视力损伤4分CAS 7分版：EUGOGO， 2006年，单次检查确定，视力改变、复视、突眼三项不在计分之内,GO活动度评分判断标准（新10分版）,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,CAS 3分判定为GO活动,GO病情程度的判断标准（EUGOGO）,中国人群的正常突眼度：18.6mm,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GO：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GO患者，具有甲亢和GO恶化因素者，要立即控制甲亢，并且使甲功维持在正常状态,甲亢和甲减都可以加重GO131-碘治疗后，给予L-T4替代，GO恶化罕见L-T4的替代应当在13
10、1-碘治疗后的2周之内开始,GO：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD患者，伴有轻度、活动的GO者，没有GO恶化的因素，可以选择131-碘、MMI、手术任一方法治疗甲亢。选择131-碘时，要给予糖皮质激素治疗,GO恶化因素包括：T3 325ng/dL（5nmol/L）；吸 烟； GO活动3个月；TBII 50%；TSI 8.8IU/L；糖皮质激素使用方法：泼尼松 0.4-0.5mg/kg ,131- 碘治疗后3天开始服用，持续1个月，2个月减量维持。,GO：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD甲亢，伴有活动的中度、重度GO或者威胁视力GO，应当给予M
11、MI或者手术治疗,有3项研究证明手术对GO的症状改善。 一项对42例伴进展期GO的GD患者手术，60%GO稳定，40%的GO改善有ATD治疗不影响轻度活动GO的报告，但是没有ATD对严重GO影响的报告,GO：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD甲亢，伴有非活动的GO，MMI、手术、131-碘都可以采用治疗甲亢，无需给予糖皮质激素,GO治疗方法选择的原则,轻度GO：症状和体征对生活的影响较轻，不需要采取免疫抑制治疗。中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了 正常的生活。如果病情活动，采取免疫抑制治疗；威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损坏，需要立即治疗。,AT
12、A/AACE：甲亢处理指南 2010,PTU和MMI的比较和选择,ATA/AACE：甲亢处理指南-2010,MMI和PTU的比较,任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMI治疗不敏感。,MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg) 使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg)MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、低剂量和低副作用等方面的优点,MMI和PTU的比较,ATD应用的副作用,肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-
13、2162,皮疹,总体,肝损伤,白细胞减少,白细胞减少：少于1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,PTU相关性急性肝衰竭,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高，4%可以升高到3倍以上服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告：从1969至2008年，发生PTU相关的肝衰竭47例，其中33例成人，14例儿
14、童美国器官共享联合网络（UNOS）报告：从1990至2007年，23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，儿童7例,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,亚临床甲亢的治疗,亚临床甲亢的治疗,当TSH持续性0.1 mU/L时，年龄65岁、未接受雌激素或二磷酸盐的绝经妇女、具备心脏病高危因素、心脏病患者、骨质疏松及有甲
15、亢症状的个体都应接受治疗,60岁以上的SH中，房颤的发生率是同龄组的2.8倍绝经妇女的SH中，骨转化加快，骨密度下降老年SH与老年痴呆有联系有发生临床甲亢的潜在危险，每年0.5-1.0%,亚临床甲亢的治疗,一旦发现SH，在3个月或6个月时复查血清TSH。 在36个月内的复查中TSH 持续0.05 mU/L，可能自行恢复明确引起SH的原发疾病，可能是毒性结节性甲状腺肿（TMNG）、Graves病（GD）或毒性腺瘤（TA）,亚临床甲亢的治疗,亚临床甲亢的治疗方法应建立在甲亢的病因学基础上，并且遵循显性甲亢的治疗原则,131碘治疗对大多数患者都适用，特别对那些结节性甲状腺肿原因的老年患者老年患者，当
16、血清FT4和FT3位于正常值的下半范围时可以不干预，随访观察年轻患者，可选择ATD，因为轻度患者恢复率最高对GD引起的SH的年轻患者可持续观察,亚临床甲亢的治疗,妊娠期甲亢的治疗,妊娠期甲亢：诊断,将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、 FT3及FT4的正常参考值来诊断,妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围，此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示甲状腺功能异常在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考,妊娠期HCG对TH水平的影响,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,妊娠期甲亢：诊断,在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平逐渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值10% -30 %。血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌激素升高刺激TBG增加所致。,
