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1、EB病毒感染与相关疾病,安徽省立医院 刘子美,疱疹病毒类,疱疹病毒（Herpesviruses）为双连DNA病毒，100个成员，根据理化性质分、三个亚科 a亚科：HSV-1/2，VZV 亚科：HCMV、HHV6/7 r亚科：EBV、HHV8,EB病毒,Epstein Barr virus（EBV）64年首先发现； 科属：疱疹病毒科，r亚科 特性：双连DNA病毒 嗜淋巴细胞特性， 90%人群血清抗体阳性。感染后病毒潜伏在B淋巴细胞内而不被免疫系统清除，当免疫功能下降或某些因素触发下病毒被激活而引起疾病或肿瘤。,EBV结构,VBE抗原特点,抗原：膜抗原（MA）衣壳抗原（VCA）核抗原（EBNA）早
2、期抗原（EA）（弥散成分D和局限成分R）淋巴细胞检出的膜抗原（LYDMA） 上述抗原均产生相应抗体，VCA-IgM为新近感染的标志。,流行病学,传染源：患者，隐性感染者 传播途径：唾液(经口、鼻密切接触为主要传播途)飞沫传播(虽有可能，但并不重要）输血（偶尔）性接触可能为传播途径之一宫内传播意见尚不一致。 易感人群：不分民族、性别均可感染，男：女为3:2,90%。 病后可获得持久免疫力，再次发病机会不多。 原发感染机体终身处于潜伏感染状态。 免疫缺陷者可发生致死性IM，幸存者易患恶性肿瘤.,传染性单核细胞增多症 （Infectious mononucleosis,IM）,定 义,IM由EBV引
3、起的急性或亚急性单核-巨噬细胞良性增生性疾病。 临床表现发热、咽峡炎、淋巴结肿大、单核细胞增多并出现异形淋巴细胞及EBV抗体阳性。 是由EBV直接引起的疾病。,发病机制,病毒进入口腔在咽部、唌腺的上皮细胞内复制，而后进入血循环导致病毒血症，最终累及淋巴系统。 B细胞表面有EBV受体，故易受累。 急性期约1%淋巴细胞受累，恢复期降至1/100万。 记忆细胞长期携带病毒，与病毒潜伏有关。 B细胞受染后发生抗原改变，引起T细胞的强烈反应，后者可直接对抗受染的B细胞及其他组织引起临床症状。 外周血中的异形淋巴细胞主要是T细胞。,发病机制,发病机制,EB病毒,上皮C,咽部,咽峡部,颈部淋巴结肿大,（唾液
4、腺）,持续带病毒,（扁桃体B淋巴细胞）,血液,其他部位B淋巴细胞,多克隆B淋巴细胞活化 多克隆抗体,B淋巴细胞表面抗原改变,刺激其他B淋巴细胞产生抗体,TC 产生变异淋巴细胞,作用于携带EBV的B淋巴细胞产生临床症状,（发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大、心肌炎等）,特异性抗体 嗜异性抗体 自身抗体,临床表现,潜伏期515天，平均10天，起病缓急不一。 发热 咽峡炎 淋巴结肿大 肝脾肿大 皮疹 其他系统受累症状。,发 热,热型：不规则（弛张热、稽留热、或不规则）、 热程：不定（数日数周，也可长达24个月），可伴有畏寒、寒颤。 中毒症状不重。,咽峡炎,咽痛 扁桃体充血、水肿、肿大（80%），假膜50%
5、； 上腭部可有出血点； 牙龈可肿胀、溃疡。,咽峡炎,淋巴结肿大,90%患者有淋巴结肿大。 部位：颈部最常见，腋下、腹股沟次之。纵膈、肠系膜淋巴结偶尔受累。 大小：直径14CM不等，不粘连、不化脓、不对称（三不）。 消退时间：一般3周。,肝脾肿大,10%伴肝大，2/3有肝功能异常，515%出现黄疸。 脾肿大：50%有脾肿大，多为肋下23CM，偶有脾破裂发生。,皮 疹,10%出现皮疹：多形性、斑丘疹、荨麻疹、结节性红斑、猩红热样皮疹。 发疹时间：病后12周，持续37天，不留痕迹，无脱屑。 部位：躯干多见，四肢较少。 粘膜疹：软、硬腭，为多发性针尖大小瘀点。,皮 疹,神经系统症状,神经系统（1%）：
6、无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、急性小脑综合症、横贯性脊髓炎、周围神经炎等。 CSF改变：蛋白、淋巴细胞轻中度增高。 预后良好，即使重症治愈后也多无后遗症。,并发症,1呼吸系统（5%）：表现干咳，抗生素治疗无效，肺门淋巴结肿大及类似病毒性肺炎改变，14周消失。 2心血管系统:可有T波倒置、低平，P-R间期延长，严重者猝死。 3肾损害：13%类似肾炎出现水肿、蛋白尿，一过性氮质血症，肾衰罕见，肾病变可逆，预后良好。 4腮腺：病后一周左右，压痛，不化脓维持一周消退。 5其他：溶贫、BPC减少、脾破裂。,实验室检查,血常规 骨髓 病原学:1嗜异性凝集试验2EBV抗体测定（VCA-IgM）3EBV-DN
7、A检测,血常规,1病初一周WBC总数多正常，随之逐渐增高，WBC1030X109/L，最高可达60X109/L; 淋巴细胞比例升高（LB50%），第3周恢复正常。2异形淋巴细胞比例10%。,异形淋巴细胞分型,以细胞形态分为三型： 泡沫型、不规则型、幼稚型等，前两型多见。 这些异常细胞起源于T细胞。,IM血象-泡沫型,IM血象-不规则型,IM血象-幼稚型,IM骨髓象,增生明显活跃 淋巴细胞增多，有不典型淋巴细胞，但不如血象明显。 粒系、红系、巨核系变化不明显。,IM骨髓象,病原学检查,EBV分离培养困难 血清学检查：嗜异性凝集试验 EBV抗体测定（特异性VCA-IgM） EBV-DNA检测,病毒
8、分离,口咽部冲洗液及淋巴细胞可培养出EBV，但正常人及其他疾病患者也可培养出，故对诊断价值不大。,EBV载量检测,可帮助鉴别EBV低水平复制携带者与高水平复制的患者。 IM不推荐EBV载量检测，因为IM患者在2周内EBV载量达高峰，随后快速下降，3周后检测不到EBV的核酸。,EBV抗原检测,应用原位杂交可确定口咽上皮细胞中EBV的存在。聚合酶链反应能快速、敏感特异地检出标本中的EBVDNA。,EBV抗体检测,人感染EBV后，可产生： 1衣壳抗体 2抗膜抗体 3早期抗体 4中和抗体 5补体结合抗体 6病毒相关核抗体等。,EBV抗体检测,1.VCA-IgM潜伏期即可出现,病后23月消失，阳性是新近
9、EBV感染和复制活跃的标志。具有诊断价值。 2.VCA-IgG抗体持续终身，且滴度很高，测定VCA-IgG无法区分原发和既往感染。 3.检测方法：免疫荧光法和酶免疫吸附法。,EBV抗体特异性,壳抗原CA-IGM,壳抗原CA-IGG,早期抗原EA-IGG,核抗原NA-IGG,各种EBV抗体出现时间及意义,嗜异性凝集实验,阳性率：8090%，轻型病例可阴性。 原理：患者血中含有属于IgM的嗜异性抗体，可与绵羊红细胞或马红细胞凝集。 效价：1:501:224均有价值，1:80以上具有诊断价值。如动态监测，其效价4倍以上增高，意义更大。 抗体持续时间：25个月，较晚出现者恢复慢。 血清病、结核病、单核
10、细胞白血病也可阳性，但抗体效价低。,凋亡淋巴细胞,近来研究发现IM患者外周血出现凋亡的淋巴细胞远高于其他疾病。认为外周血出现凋亡的淋巴细胞可能是IM的有力证据。,IM的诊断,一发热、咽峡炎、淋巴结肿大三联征 二外周血淋巴细胞50%，异淋10% 三血清学检查1嗜异性凝集实验阳性2EB病毒VCA-IgM阳性3PCR检测EBV-DNA阳性,鉴别诊断,应与下列疾病鉴别： 急淋 传淋 化脓性扁桃体炎 川崎病 恶性组织细胞增多症 病毒性肝炎,IM与急淋、传淋的鉴别,IM的治疗,支持治疗 抗病毒治疗 抗生素治疗 丙球治疗 激素治疗 预防脾破裂 并发症治疗,抗病毒治疗,阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。 能抑制病
11、毒多聚酶而终止DNA链的延伸。 干扰素，与细胞表面特殊受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白（AVP），使病毒不能复制。,抗生素,合并细菌感染时，可使用抗生素。,激素治疗,严重患者，有喉水肿、神经系统、心肌炎、溶贫、BPC减少等并发症，短疗程激素可改善症状。,预防脾破裂,应避免任何挤压和撞击脾脏的动作：限制或避免剧烈运动，36个月。体检时动作应轻柔不用阿司匹林，因可引起BPC减少或功能障碍。,疗效判定,症状和体征消失 血象及肝功能等指标恢复 并发症治愈 随访观察一个月无复发。 为治愈。,IM预后,自限性疾病，病程数日6个月，多为13周，少数迁延数月或数年，称为慢性活动性EB病毒感染。偶可复发、复发病
12、例病程短、病情轻病死率90%),低热中度发热,合并HLH时可高热； 2.肝、脾肿大； 3.肝功能异常； 4.贫血,BPC减少； 5,淋巴结肿大(40%)； 6.皮疹,水痘样疱疹； 7.视网膜炎； 8.间质性肺炎； 9.IM或类似IM症状。,CAEBV诊断标准,1.发热、持续肝功能损害、肝脾肿大、多发淋巴结病、间质性肺炎、全血减少、视网膜炎、水痘样疱疹等持续3个月,可诊断CAEBV. 2.下述条件1条即可诊断:血清EBV抗体水平异常增高,包括VCA-IGG1:640或抗EA-IGG1:160,VCA/EA-IGA阳性在感染组织或血液中检出含EBV编码小RNA的细胞（EBER）即EBER-1阳性细
13、胞。外周血浆中EBV游离DNA拷贝水平102.5拷贝数/uDNA受累组织中EBV-EBNA或EBV-LMP1免疫组化染色阳性组织或外周血中检出EBV-DNA.,实验室检查,外周血:一系或多系减少。 肝功能:转氨酶90%的病例增高,白蛋白降低,高甘油三酯血症。 凝血功能:PT、APTT延长、纤维蛋白原降低、D二聚体升高。 骨髓:多正常,如并发HLH,则有明显组织细胞增生并伴有嗜血现象.骨髓或外周血检出EBV-DNA即可诊断CAEBV。,影像学检查,X光:间质性肺炎。 B超:胸、腹腔积液。 CT、MRI:脑白质或灰质局灶性损害、出血、萎缩、水肿等。,组织病理,肝脾、淋巴结病理，可除外恶性肿瘤，亦可经病理找到病原体.,CAEBV治疗,1.阻断DNA多聚酶合成药物：更昔洛韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷等能抑制病毒复制. 2.丙球或皮质激素 3.细胞因子:a、干扰素,白介素2。 4.增强杀伤细胞、NK细胞活性,有助于免疫功能恢复及病毒和受染细胞的清除. 5.抗肿瘤治疗 6.早期治疗并发症，脾亢时脾切除可缓解症状 7.免疫重建:骨髓移植为彻底治疗本病的方法,
