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1、1,抗慢性心功能不全药,2,CHF 的概念,指各种心血管疾病造成的心输出量长期不能满足机体需要，引起各组织器官动脉供血不足，静脉血液淤滞的临床综合征。本质矛盾是：心输出量下降，静脉血淤滞大多数心力衰竭系缓慢发展，可起源于左心室、右心室或左右心室同时出现，分别成为左心室衰竭、右心室衰竭和全心衰竭。,3,CHF的临床表现肌肉缺血，倦怠，乏力，体力下降 胃肠道缺血，食欲下降 肾缺血：尿少 神经系统缺血： 迟钝，意识障碍，死亡。 静脉淤血： 左心衰竭致肺循环淤血。右心衰竭致体循环淤血,4,左心衰竭症状：,劳力性呼吸困难 端坐呼吸 夜间阵发性呼吸困难 急性肺水肿 咳嗽、咳痰、咳血 乏力，疲倦，头昏，心慌
2、 少尿及肾功能损害,5,右心衰竭症状,胃肠道症状 劳力型呼吸困难（肺部疾患致右心衰） 水肿 肝大 颈静脉努张,6,7,CHF病理生理,心脏病变 心室舒张末期容积增加，心输出量下降 心脏代偿 失代偿 心输出量下降，静脉淤血。 心脏代偿1. 心脏扩大2. 心肌肥厚3. 心率加快4. 血液重新分配,8,心功能不全的病生理表现,9,后负荷：又称收缩期负荷，心室收缩时所要克 服的阻力。 前负荷：又称舒张期负荷，心室舒张时所承受 的容量负荷。,10,CHF的临床类型,收缩性CHF：各种原因致心肌收缩力下降，失代偿后引起CHF的一系列综合征。常见。舒张性CHF：收缩功能正常，但由各种原因致舒张限制，如肥厚性
3、心肌病变和限制性心肌病二者兼有：收缩性CHF使心肌肥厚，纤维化，致舒张障碍；或舒张性CHF使心肌缺血，心肌纤维化，收缩力下降。,11,临床演变的各阶段,正常,无症状性左心室 功能不全,代偿性充血性 心力衰竭,失代偿性充血性 心力衰竭,无症状 正常运动能力 正常左室功能,无症状 正常运动能力 异常左室功能,无症状 运动能力 异常左室功能,有症状 运动能力 异常左室功能,顽固性充血性 心力衰竭,治疗未能控制症状,Chronic Congestive Heart Failure,12,生存率病残率运动能力生活质量神经激素变化充血性心衰的发展症状,心衰的治疗目的,13,CHF的治疗原则,注意区分心衰的
4、性质（收缩性或舒张性） 减轻心脏负荷要适当（防止出现组织灌流不足） 增加心肌收缩力应提高心输出量，而不增加氧耗 控制诱因 药物合理使用,14,治疗：纠正加重心衰的因素,药物,15,理想的治疗心功衰的药物的特点,不仅能有效的纠正心衰的症状，还应能增加运动的耐力、提高生命质量、延长存活时间 正性肌力药最好兼有降低心肌耗氧量和适度降低心脏的负荷 药物应伴有使肥厚心肌和血管回缩的作用，并能提高心血管系统的顺应性 不良反应小，长期应用不产生较大的毒性而且使用方便、价格便宜。现有的药物尚不能完全满足以上的条件,16,抗慢性心功能不全药种类,正性肌力药 强心苷类cardiac glycosides 非强心苷
5、类正性肌力药 利尿药 diuretics 扩血管药vasodilators 血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI） 受体激动药和多巴胺受体激动药 受体阻断药(beta-adrenergic blocking drug),17,正性肌力药强心苷类,强心苷是一类具有正性肌力作用的苷类化合物，临床上常用的强心苷类药物多是由毒花洋地黄和毛花洋地黄中提取出来的，故强心苷类药物又称为洋地黄类药物。强心苷根据其结构可分为两类 一级苷：天然存在于植物中的未经水解的苷类如毛药苷丙 二级苷：经提取部分水解的苷类，如地高辛，洋地黄毒苷等。
6、,18,强心苷,构效关系 体内过程 药理作用 临床应用及用法 不良反应其防治,19,强心苷的构效关系,苷元 内酯环 甾环 糖 必需基团,H,H,O,C16H31O6,CH3,OH,CH3,A,B,C,D,20,强心苷的体内过程,吸收 分布 生物转化 排泄,各种强心苷从胃肠道吸收的程度存在 显著差异。一级苷由于极性较大，故口 服吸收很少；二级苷如地高辛口服生物 利用度个体差异大。,地高辛对心肌有很强的亲和力，分布 于左心室和传导组织的浓度很高。易通过 胎盘，也可分布于乳汁中,洋地黄主要在肝中代谢地高辛要体内代谢较少毒毛花苷K与毛花苷C很少在体内代谢,洋地黄以代谢物形式从肾排出，存在肝肠循环地高辛
7、以原形从肾排出毒毛花苷K与毛花苷C以原形从肾排出,21,口服吸收率 蛋白结合率 肝肠循环 肾排出 血浆(%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷 90100 97 26 10 7d 地高辛 6085 25 7 6090 1.5d毒毛花苷K 25 5 少 90100 19h,不同强心苷体内过程比较表,22,强心苷的药理作用,对神经系统的作用 利尿作用 对心脏的作用 1、正性肌力作用（positive inotropic action） 2、负性频率作用（negative chronotropic action） 3、对传导的影响 4、对心电图影响,中毒剂量的强心苷能明显增加交 感神经节
8、前、节后纤维的神经冲 动发放；还可兴奋脑干副交感 神经中枢,强心苷可增加肾血流和肾小球 滤过率功能。此外强心苷还可能 在近端肾小管与醛固酮发生竞争 性拮抗，从而促进钠和水的排出,23,正性肌力作用 positive inotropic action,1、心肌收缩期缩短 收缩动作敏捷，收缩期缩短，舒张期延长，改善静脉淤血现象 2、心肌耗氧量不增加或减少？ 3、心输出量增加 增加动脉供血,24,心肌收缩力,强心苷可使收缩力增强，但心室内残存血量减少，故心肌总耗氧量不升反降,25,强心苷作用机制,肌肉收缩时Ca2+起到非常重要的作用。心肌细胞胞内的Ca2+很有限，主要来源于细胞外Ca2+的内流。强心
9、苷通过增加细胞内可利用的Ca2+而发挥正性肌力作用。,26,K+,Na+,Na+,Ca2+,细胞内,细胞外,肌浆网,Ca2+,Ca2+,参与心肌收缩,Na+,Ca2+,27,28,负性频率作用,1、继发于正性肌力作用 心衰 心收缩力 心搏出量 窦、弓感受器 交感神经活性心率。强心苷可使心肌收缩有力，则心率 2、直接增强迷走神经活性 使心率 耗氧量,29,心率减慢益处,心舒张期延长 冠脉灌流 心舒张期延长 静脉回流充分 缓解静脉淤血心脏得以充分休息,30,对心肌电生理的影响,1.降低窦房结自律性 治疗量强心苷 迷走神经 K+外流 自律性强心苷中毒 钠-钾ATP酶 细胞内钾 最大舒张电位水平 自律
10、性 2.减慢房室结传导速度 治疗量强心苷 迷走神经Ca2+内流传导性强心苷中毒 Na+-K+-ATP酶 细胞内钾 最大舒张电位水平 传导性 3.心房肌有效不应期缩短 强心苷 迷走神经 有效不应期,31,强心苷对心电图的影响,ST段下降 呈鱼钩状 T波低平或倒置 QT间期缩短 PR间期延长,32,33,强心苷的临床应用,治疗慢性心功能不全 对伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全效果好 对瓣膜病、风湿性心脏病、冠状动脉硬化性心脏病，尤其心脏已扩大者，也有效 对伴有机械性阻塞的心功能不全效果差；对能量代谢障碍引起的心功能不全效果差 对肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎者效果差且易发生中毒 治疗某
11、些心律失常 心房纤颤 心房扑动 阵发性室上性心动过速,强心苷主要兴奋迷走神经或对房室结的直 接作用，从而减速慢房室传导，增加房室结 中的隐匿性传导。隐匿性传导指来自心房的 冲动传入房室结后，由于传导衰减不能穿过 房室结进入心室而隐没于房室结中，留下了 不应期，反而阻碍了冲动的传递,强心苷是治疗心房扑动最常用的药物 这是由于它可以缩短心房的有效不应期，使 扑动变成颤动，进而通过增加隐匿性传导而 发挥作用,34,强心苷中毒表现,消化道反应 是中毒的早期表现，有厌食、恶心呕吐、腹泻 神经系统反应 头疼、眩晕、失眠等，也可出现视觉异常，如黄视症、绿视症、视力模糊。 心脏毒性 可引起各种心律失常，以室早
12、最早出现。原因与Na+-K+-ATP酶过度抑制，既造成细胞内过度K+、Ca2+有关,35,强心苷中毒的预防,a. 注意诱发中毒的因素 如低血钾、高血钙，低血镁、心肌缺血、以及病人的病理状态、肾功能、合并用药等。b. 注意中毒先兆 室早或窦缓，黄视症或绿视症,36,强心苷中毒的治疗,补钾 钾可与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶减轻毒性并阻止毒性的发展 苯妥英钠 苯妥英钠能使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复该酶的活性。对重度过速型心心律失常首选，疗效极好。能抑制中毒时的迟后除极和触发活动（中毒时钙超载造成），并加速传导。 利多卡因 用于强心苷引起的室速，室颤等室性心律失常有效 阿
13、托品 中毒时传导阻滞、窦缓可用阿托品 地高辛抗体 地高辛特异性抗体片段已成功地用于地高辛引起的严重中毒，效果极好，因特异性抗体对地高辛有极高的亲和力，使用或迅速中和地高辛，使后者脱离Na+-K+-ATP酶而迅速解毒，静注20分钟见效，每80mg能拮抗1mg地高辛。,37,强心苷的用法,全效量法 是强心苷经典的给药方法，即在短期内给以能充分发挥疗效的剂量，继之给维持量补充每日从体内消除的药量。 速给法 缓给法 维持量 每日维持量疗法 每日给予维持量，经过4到5个半衰期也能达到稳态血药浓度,38,药物相互作用,奎尼丁可使地高辛游离浓度升高 维拉帕米、胺腆酮可降低其肾及肾外清除率 排钾利尿药可诱发强
14、心苷中毒 考来烯胺、考来替泊、新霉素可与强心苷类药物结合减少其吸收 红霉素可抑制肠道内菌群，使药物生物利用度升高,39,拟交感胺 儿茶酚胺 -激动剂磷酸二酯酶抑制剂氨力农,米力农,非洋地黄类正性肌力药物,40,-受体激动剂的分类, 1 激动剂 增加心肌收缩力多巴酚丁胺 Doxaminol Xamoterol Butopamine Prenalterol Tazolol,混合,多巴胺,41,部分激动药扎莫特罗具有双向作用，轻度CHF时发挥激动作用，而对重症CHF，此时交感神经活性高，发挥阻断作用。,42,氨力农amrinone和米力农milrinone,作用：1、增强心肌收缩力；2、扩张血管。作用机制：抑制心肌和血管平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，使cAMP含量而发挥作用。 应用：主要用于重症和耐常规治疗的CHF 不良反应：发生率高，有消化道反应、心律失常、血压等，罕见皮肤干燥、泪腺分泌障碍；约15%患者发生血小板减少症，为剂量依赖性的，易致死亡。,43,非洋地黄类正性肌力药物的评价,可能增加病死率 小剂量较安全 仅用于顽固性心衰 不用于慢性心衰的治疗,44,钙增敏剂,药物不通过增加心肌细胞内钙离子的含量而起到增强心肌收缩力的作用，具有增强心肌收缩力而不伴有额外能量消耗的特点。可避免钙超负荷造成的细胞损伤和心律失常。常用药物匹莫苯，具有钙增敏作用和磷酸二酯酶抑制作用。,
