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1、肝癌诊疗规范 放射治疗靶区勾画原则及进展,世界卫生组织(WHO)在2014年2月3日发表了全球癌症报告2014，研究称2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。,2012年，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。,背景资料,2014 全球癌症报告,2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%。,2014 全球癌症报告,我国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率 肝癌位于第4位,我
2、国肝癌发病现状,我国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡率 肝癌位于第2位,我国肝癌死亡现状,我国肝癌患者的肝病背景,C期 53.9%,B期 27.1%,D期 2.6%,A期 15.3%,我国肝癌患者的BCLC 分期情况,*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研,确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%）78%的HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）,中国肝癌患者的临床特征,目前对原发性肝癌的治疗仍以外科手术治疗为主要手段，但手术切除只占有20%左右，根治性切除可是5年生存率达到50%，但这些都是高选择的病人。术后3年复发率为40%-50%，5年转移及复发率在60%-70%左右。肝
3、癌5年生存率发达国家为6%，发展中国家为5%。,Surg Oncol. 2007, 141(5): 589-587.,Shimada K,J Ann Surg Oncol. 2007, 14(8), 2337-2347.,肝癌治疗现状,原发性肝癌诊疗规范（2011年版）,美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南 美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南 欧洲（EASL-EORTC）肝癌临床实践指南 巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略 亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南 日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略,因为肝癌的复杂性，众多治疗指南没有一个能符合我国国情，所以不能被
4、我国完全接受 。为规范我国原发性肝癌的临床诊疗行为，进一步提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后，卫生部组织专家经过认真的研究和讨论，2011年9月制定并颁布了原发性肝癌诊疗规范（2011年版）。,肝癌病因和发病机理： 肝炎病毒感染和肝硬化霉菌及其毒素亚硝胺类化合物、酒精等寄生虫感染、藻类遗传因素, 病毒性肝炎： 肝癌患者中约有1/3有慢性肝炎史 肝癌高发区人群HBsAg阳性率低发 肝癌患者血清HBV标志物阳性率达90% 免疫组化法示肝癌细胞中有HBsAg存在 HBVDNA序列可整合到宿主肝细胞的DNA中 HBV的X基因可改变肝细胞基因的表达 HCV与肝癌发病密切相关肝炎病毒是促癌因素之一, 肝硬
5、化肝癌患者合并肝硬化占5090%；肝癌合并乙肝后肝硬化的类型大结节性肝硬化肝硬化发展为肝癌10-20左右恶变的原因：坏死增生不典型性增生肝细胞癌,黄曲霉毒素代谢产物黄曲霉毒素B1有强烈致癌作用 动物实验 化学物质：苯并芘、六氯芘、氯仿、亚 硝胺类、偶氮芥类、酒精、有机氯农药 寄生虫：肝吸虫病胆管细胞癌多种因素协同作用，肝炎病毒为主,病 理,小癌型 直径3cm不超过2个瘤结节，界限清楚,结节型 直径5cm单块、多块或融合的巨大实体肿块,弥漫型 癌结节极小或无明显结节，癌组织弥漫分布,大体形态分类,细胞分型 肝细胞型：占90%，由肝细胞发展而来 胆管细胞型：少见，由胆管上皮细胞发 展而来混合型：更
6、少见，癌细胞呈过渡形态,病 理,1血行转移肝内转移：最早、最常见，门脉癌栓肝外转移：肺最多见，次之肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、脑等 2淋巴转移：肝门淋巴结最多，胰、脾、主动脉旁、锁骨上 3种植转移：少见，腹膜、横膈、盆腔,转移途径 肝脏肿瘤向外播撒,肝癌脑转移,肝癌脑转移率虽然非常低，国外1916例尸检报告肝癌脑转移率为2%， 文献统计肝癌脑转移率为0.6%。,其它部位肿瘤肝转移,原发性肝癌的筛查监测及诊断 我国肝癌发病病因复杂，主要有肝炎病毒感染，由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此, 肝癌的早期筛查和早期监测尤为重要。,常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-f
7、etoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于40岁的男性或50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。,2010版AASLD指南不将AFP作为筛查指标，欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高。但我国HCC与HBV感染有关，与西方国家多为HCV、酒精和代谢性因素不同。仍将AFP作为常规监测筛查的指标。,标准仍以病理学诊断为诊断金标准，国内外公认的所有实体肿瘤中，惟有HCC可采用临床诊断标准。 同时满足以下条件中的1+2(1)两项或者1+2(2)+3 三项时，可确立HCC。1具有肝硬化以及HBV（或）HCV感染的证
8、据。2典型HCC影像学特征：CT和（或）MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。(1) 如果肝脏占位直径2 cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；(2)如果肝脏占位直径为1-2 cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC。3血清AFP400ug/L持续1个月或200ug/L持续2个月，并排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。,尽管制定了HCC临床诊断标准，但由于疾病的多样性和不确定性，临床上具体病例仍需仔细鉴别、严密追
9、踪或建议做选择性肝动脉造影或进行肝穿刺活检,诊 断,原发性肝癌诊断流程,原发性肝癌诊断流程中可以看出：CT MR DSA 相互结合效果更佳明确,肝癌局部治疗,手术治疗 非手术治疗 放射治疗,化疗 激素治疗 免疫疗法 分子靶向治疗,肝癌系统治疗,肝癌治疗,综合系统治疗是肝癌治疗的趋势我国HCC患者发现时多为中晚期，多有慢性肝病的背景。单一手术或其他治疗难以解决所有问题，有必要采取多学科综合治疗。肝癌的治疗已由原来的单一治疗步入了多学科综合系统治疗，治疗趋势一定会大大提高我国原发性肝癌患者长期生存率，降低病死率。如一直以来，外科大夫对肝脏肿瘤个个以手术切除为首选，现在经过对患者进行综合的评价和客观
10、的分析，包括肿瘤的大小、数目以及有没有远处器官的转移和患者的全身情况等，手术治疗已成为肝癌综合治疗方法中的选择之一。,肝癌治疗,肝癌多学科综合治疗模式建议,肝切术后生存率自90年代以来未有明显提高,60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步,1998-2008,1988-1997,1978-1987,1968-1977,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,生存时间（月）,0,20,40,60,80,100,术后累积生存率（%）,复旦大学中山医院数据,手术疗效,肝移植术后可提高
11、生存率，但复发率高也不容小视,5年生存率达65%-78%,DFS: 无疾病生存期；LDLT: 活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；P0.05,Melloul E, et al. Semin Oncol.2012;39(4):510-21.,肝移植疗效,2002年的香港及巴塞罗那研究 奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础,3年总体生存率：262 29%1 持续客观有效率（3-6个月）：351 39%2,1. Llovet JM, et al.Lancet.2002;359:1734-9. 2. Lo C-M, et al.Hepatology.2002;35:1164-71.,100,80,60
12、,40,20,0,0,12,24,36,48,60,6,18,12,30,24,36,0,42,介入治疗 2002年巴萨罗那分期奠定了介入治疗在肝癌中的地位,远期疗效有限5年生存率欠佳达不到临床治愈,只针对局部的治疗措施难以栓塞肿瘤的全部供血血管引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿 瘤血管的进一步生长治疗后VEGF水平的升高影响HCC预后,介入治疗,射频消融 (RFA) 微波消融(MWA) 冷冻治疗（Cryoablation） 高功率超声聚焦消融(HIFU) 无水乙醇注射治疗(PEI),原发性肝癌诊疗规范(2011年版),消融治疗,总生存率：射频消融与手术切除接近,Minami Y, et al. In
13、t J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.,射频消融后局部复发率1.7%-41%,Minami Y, et al. Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.,以上数据都是高选择符合适应症的患者疗效，然而真正实际疗效由于适应症把握的不当，远远达不到数据所报。,消融治疗,适应症不严,消融治疗,技术的毁灭,2012 EASL 指南（欧洲肝脏病研究协会）： 不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌,EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocell
14、ular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.,肝癌化疗,EACH研究：FOLFOX4方案*对比多柔比星治疗晚期HCC的随机、开放、多中心期临床研究,OS：总生存期；TTP：至肿瘤进展时间 * FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙,Oin S, et al. J Clin Oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008) .,FOLFOX4方案优于多柔比星方案,化疗研究最新进展 EACH研究FOLFOX4方案优于多柔比星方案,1. Giglia JL, et al. Cancer Control. 2010
15、;17(2):120-9. 2. Nowak A, et al. Cochrane Database Syst Rev.2004;(3):CD001024. 3. Becker G, et al. Hepatology. 2007;45(1):9-15.,支持他莫昔芬组,支持对照组,*安慰剂或无治疗,总体效应检测：Z= 0.86 (P=0.39),异质性：Chi2=1214, df=9(P=0.21); I2=26%,激素治疗 未证实获益,目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞,1. Giglia JL, et al. Cancer Control. 2010;17(2):120-9. 2. Thomas MB, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(4):1008-14,免疫疗法探索中,Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,BCLC分期和治疗策略(2010),消融术,0期 PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌,早期 (A) 1个 HCC或3个结节 2, ChildPugh C级,
