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1、儿童难治性肺炎支原体感染的临床诊治,天津市儿童医院 邹映雪,概述,肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童社区获得性呼吸道感染的重要病原 传统观念认为，MP感染呈自限性经过 近年来在临床实践中发现重症MP肺炎明显增多，治疗效果显著下降,肺炎支原体的生物学特性,支原体是细胞外生存的最小微生物，0.30.5m 外层为细胞膜，含胆固醇；无细胞壁，故呈纺锤形、球形或颗粒状等多形态 主要以分裂方式繁殖，16h分裂一代,概述,肺炎支原体直至20世纪60年代才被确认为支原体属的一个种 肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎症 -内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐
2、药 由于近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率明显高于其它国家,临床表现及实验室检查,潜伏期1-3周 起病形式多样，多数患者仅以低热、疲乏起病 部分患者可以突发高热并伴有明显的头痛、肌痛、恶心等全身中毒症状,呼吸道症状以干咳最突出，常持续4周以上，多伴有显著咽痛，偶有胸痛、痰中带血； 呼吸道以外的症状中，以耳痛、麻疹样或猩红热样皮疹较多见,阳性体征以显著的咽部充血和耳鼓膜充血较多见 外周血白细胞总数和中性粒细胞比例多正常，有些患者可升高,病变多为边缘模糊、密度较低的云雾样片状浸润影，从肺门向外周肺野放射，肺实质受累时也可呈大片实变影,肺部阳性体征少而影像表现明显是支原体肺炎的
3、一个重要特点,与普通细菌性肺炎通常表现为下肺单一的实变影或片状浸润影相比，支原体肺炎累及上肺者或同时累及双肺者更多一些，且吸收较慢,肺部影像学表现,肺炎支原体诊断三个“不平行”,病例1 7岁女孩,病例2 6岁女孩,病例3 3岁女孩,病例4 1岁男孩,入院48h后体温不退，胸片进展,病例5 3岁男孩,气管镜下表现,难治性肺炎支原体肺炎 （Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）,部分为重症肺炎支原体肺炎 （Severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）,难治性支原体肺炎定义,日本和韩国文献正规应用抗
4、生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，胸部影像表现加重者国内定义高热持续7d以上，肺部影像学提示大片高密度均匀实变，CRP大于40 mg/L(参考值小于8 mg/L), 应考虑为难治性肺炎支原体肺炎 临床观察到少数RMPP病例CRP升高不明显，这些病例往往由于混合病毒感染等原因所致,难治性支原体肺炎表现,高热持续咳嗽明显 炎症指标明显升高（包括LDH、SF） 影像表现大片实变，部分病例发生坏死 支气管镜下可见粘液栓和或粘膜坏死,临床病例,患儿刘某某，女，3岁，主因“发热、咳嗽1周”于2013年10月4日入院入院 入院前1周出现发热，热型不固定，体温最高达39 病初同时伴咳嗽，为阵咳，痰少
5、，不会咯出，不喘 不伴有胸痛、呼吸困难、面色青紫等 既往体健，按时预防接种疫苗 否认结核等传染病接触史 外院静脉应用多种抗生素治疗7天（具体不详）,临床病例,体格检查 T 36.9 P 120次/分 R 30次/分 BP 90/60mmHg 精神稍弱， ，呼吸稍促 左下肺叩诊实音，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音减低 血常规：Hb 102g/L,WBC 13.4109/L,N 83%,L 11%,PLT 132109/L 胸片：左肺大片炎性实变 胸部B超：左侧胸腔内可见液性暗区，深3.2cm 血肺炎支原体抗体（-）,48h病情评估,持续高热，精神反应弱呼吸急促，发绀TcSO2 90-92% 氧合指数
6、 284PCT：0.67 ng/mlIL-6：897.5 pg/mlLa：2.26 mmol/L血沉：44 mm/h1，3-D 葡聚糖 108.9 pg/ml痰培养：铜绿假单胞菌Mp-Ab （IgM) 1:80,胸部影像,CT：左肺炎性实变，左侧胸腔积液,血常规变化,IVIG,甲强龙,气管镜,纤维支气管镜,左肺支气管粘膜炎性改变，下叶支气管开口粘膜肿胀、狭窄，左肺下叶粘液栓塞,肺泡灌洗液 Mp-DNA 3.7107 拷贝/ml 涂片：革兰氏阳性菌 培养（-）,影像学,影像学,影像学,影像学,出院后20天,MP肺炎发病机制,上皮细胞吸附与直接损害 支原体血症 免疫损伤机制 肺外损伤,RMPP发生
7、的原因尚与以下机制有关,MP型别与载量 MP耐药 黏液高分泌 高凝状态 混合感染 社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（Community acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDS Tx）产生等,30,粘液纤毛清除防御系统传导性气道共有的组织学结构,粘液毯,粘液毯:粘液层和浆液层 形成粘液毯:杯状细胞和分泌腺 运输粘液:纤毛柱状上皮细胞及纤毛,黏液高分泌,黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；有研究证实MP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达MUC5AC基因和黏蛋白明显增多；MP可激活TLR2受体（Toll样受体2），诱导气道
8、上皮细胞表达黏蛋白；此外MP感染增加人的肺A549上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示气道MP感染增加黏液表达。临床发现，RMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症,上皮细胞吸附与直接损害,一般认为MP不侵入上皮细胞，主要依靠P1黏附蛋白与呼吸道上皮细胞表面的各种受体结合，逃避黏膜纤毛的清除作用及吞噬细胞的吞噬 附着能力越强、致病性越强 在吸附过程中MP可对宿主上皮细胞产生直接损害 诱导宿主细胞ROS的产生，从而造成宿主细胞DNA 损伤,Leophonte P. Azithromycin and bro
9、nchopulumonary infectionsJ.Pathol Biol,1995,43(6):534-541.,上皮细胞吸附与直接损害,与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关 既往一直认为MP不能分泌细胞毒素 Kannan 等发现MP的人表面活性蛋白A结合蛋白，即MPN372毒力因子 2006年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDS Tx）,Kannan TR，Baseman JB. ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique virulence dete
10、rminant among bacterial pathogensJ. Proc Natl Acad Sci U S A，2006 ，103（17）：6724-6729.,CARDS Tx,结构与百日咳毒素的S1亚单位类似 动物实验表明，鼠及狒狒呼吸道暴露rCARDS 后前炎症因子IL-1a，IL-1，IL-6，IL-12，IL-17，TNF-，IFN-表达增加 出现细支气管上皮细胞空泡变性与细胞毒作用，并引起气道高反应性和持续气道阻塞,Hardy RD，Coalson JJ，Peters J，et al. Analysis of pulmonary inflammation and func
11、tion in the mouse and baboon after exposure to Mycoplasma pneumoniae CARDS toxinJ. PLoS One， 2009 ，4（10）：7562.,CARDS Tx,重组CARDS Tx的相关性及剂量依赖性细胞毒性效应，气道上皮细胞和粘膜下层细胞凋亡、坏死，微绒毛、纤毛细胞的消失重组CARDS Tx处理的小鼠与MP感染的小鼠相比，细胞炎症反应表现相似，并且炎症反应程度与CARDS Tx具有剂量相关支气管肺泡灌洗液中CARDS Tx的浓度与MP菌落总数（CFU）以及肺组织炎症反应程度正相关不同的支原体菌株（M129-B7,
12、 M129-B9,和 S1）感染的小鼠动物模型发现CARDS Tx水平与不同支原体菌株的克隆、复制以及持续存在直接相关，并且与肺组织病理损害程度正相关,支原体血症,是否存在？ 体外已有MP进入非吞噬细胞并在胞内存活的证据 临床特点 Daxboeck等对29例MP感染致CAP患儿的血清进行实时PCR技术与常规PCR技术的检测研究显示，所有标本常规PCR检测MP均阴性，但实时PCR检出15例阳性（52），说明支原体血症客观存在。,Yavlovich A，Tarshis M，Rottem S. Internalization and intracellular survival of Mycopla
13、sma pneumoniae by nonphagocytic cellsJ. Fems Microbiol Lett，2004 ，233（2）：241-246.Daxboeck F，Khanakah G，Bauer C，et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in serum specimens from patients with mycoplasma pneumonia by PCRJ. Int J Med Microbiol，2005，295（4）：279-285.,MP型别由其P1结构基因决定，分为I（5个亚型）、II（3个亚型）两型有报道
14、MP的轻重与MP的型别无关与分泌物中MP的载量有关,MP型别与载量,免疫损伤机制,MP感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反应 低丙种球蛋白血症患儿更易发生侵袭性及迁延性MP感染 T 细胞在MP肺炎的发生中起重要作用 MP感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴细胞尤其是CD4+T细胞浸润 MP可直接活化免疫细胞如肥大细胞产生细胞因子 淋巴细胞的活化及细胞因子的产生既可能通过增强宿主防御能力减轻病情，也可能因为发生过敏反应而加重病情 局部细胞因子水平与肺部病变评分、抗MP-IgG水平及肺功能相关 MP感染后主要为Th2 样细胞因子反应也被证实,而所有这些免疫损伤和炎症反应都可能与CARD
15、S Tx相关,rCARDS toxininduced inflammatory changes in the lung,嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(MBP).,Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):815-22,Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):815-22,RMPP患儿支气管腔可见黏膜坏死脱落，由于黏膜修复增生，形成肉芽组织，引起支气管闭塞，导致后遗症，推测其发生与CARDS Tx有关 肺组织坏死也相关,肺外损伤的机制,可能存在三条途径： 细胞因子 免疫调节 血管闭塞,MP引起的肺外表现分为三类：
16、第1类为直接侵入、局部诱导产生细胞因子为基础的直接型 第2类为免疫调节如自身免疫、变态反应等为基础的间接型 第3类为血管起源的（血管炎或血栓形成，有或无全身性高凝状态）免疫紊乱为基础的血管闭塞型,血管闭塞型,机制： 直接型发病机制：MP可通过诱导产生TNF-和IL-8等细胞因子造成血管壁的损害，引起局部的血管炎或血栓性的血管闭塞 间接型发病机制：也可通过免疫调节，如活化的补体和纤维蛋白-D二聚体等作用造成全身性的高凝状态，最终出现血栓形成、血管闭塞,Adv Exp Med Biol，2011，719：47-57.,大环内酯类耐药问题,2000年以后，MP的耐药问题越发受到普遍关注 日本1985年至1999年296株MP无一对大环内酯类耐药，而2000年至2006年分离的85株MP菌株中有15株存在大环内酯类耐药，2002年至2007年日本MP分离株对大环内酯类耐药率逐年升高 近年来我国已有较多文献报道 体外对大环内酯类耐药 欧美,大环内酯类耐药问题,一些国家报道大环内酯类抗生素耐药的MP在增多耐药MP感染可导致轻型肺炎，敏感MP也常导致RMPP耐药组的热程要长于敏感组，但总体上并没有发现不 良预后，提示耐药MP的感染可能不是RMPP发生的主要原因 陈志敏教授报道耐药并发症高于敏感,
