替比夫定的分子结构和作用机制

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1、替比夫定是最新抗乙肝新药，用于有病毒复制证据及有血清转氨酶(ALT或 AST) 持续升高或 有肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成年患者。所含有效成份替比夫定为天然胸腺嘧啶 脱氧核苷的自然L对映体， 是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV 药物。替比 夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体， 是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝 病毒 (HBV)DNA 多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物- 腺苷，腺苷的细胞内半衰期是14 小时。替比夫定5-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的 5-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通过整合到HBV DNA中造

2、成乙肝病毒DNA 链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA 第一链和第二 链的合成。 替比夫定 (telbivudine, Tyzeka)片2006 年 10 月美国FDA批准 IdenixPharma 公司的替比夫定 用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染。 替比夫定为对HBV有活性的胸腺嘧啶核苷的合成类似物, 为天然核苷胸腺嘧啶的未修饰的- L 对映体。其分子式为C10H14N2O5,相对分子质量为 242.23。 化学名称 :1-(2- 去氧 - -L-呋喃核糖 )-5- 甲尿嘧啶 作用机制 :替比夫定为对HBV DNA 聚合酶有活性的合成胸腺嘧啶核苷类似物。被细

3、胞 激酶磷酸化为活性三磷酸形式,在细胞内半衰期为14 h。5- 三磷酸替比夫定通过与天然底 物 5-三磷酸胸腺嘧啶竞争,抑制HBV DNA聚合酶 (逆转录酶 )。 5- 三磷酸替比夫定掺入 至病毒DNA,引起DNA 链终止 , 造成HBV复制的抑制。 替比夫定为HBV第 1 条链 EC50 值 =(1.3 1.6)mol L-1和第2 条链 EC50 =(0.2 0.2)mol L-1 )合成的抑制剂。5-三 磷酸替比夫定的浓度达100 mol L-1 时不抑制人细胞DNA 聚合酶 , 或。HepG2 细胞 用浓度达10 mol L- 1 的替比夫定处理,未观察到线粒体毒性。 （我觉得这个可以

4、不用）抗病毒作用：在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV 病 毒表达的人类肝细胞株2.2.15 中观察替比夫定的抗病毒作用，结果为：替比夫定抑制50% 病毒 DNA 复制的浓度（IC50）在两类细胞系统中为0.2um 左右。在细胞培养中，替比夫定 的抗病毒作用不被核苷类HIV 逆转灵酶抑制剂（NRTIs ）-去羟肌苷Didanosin 和司他夫定抵 抗， 而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗HIV-1 病毒的作用低（ EC50value100um), 但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦（Tenofovir)和 齐多夫定。 药物相互作用： 替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其 它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其它经肾小管分泌的药物或 改变肾小管分泌功能的药物合用可能增加替比夫定或合用药物的血清浓度。 适应证和用途:替比夫定适用于治疗有病毒复制证据、存在血清转氨酶(ALT或 AST) 持续 升高或组织病理学活动疾病证据的成年慢性乙型肝炎患者。 警告 :曾报道单独用核苷类似物或与抗逆转录病毒药联用引起乳酸性酸中毒和有脂肪变 性的严重肝肿大, 包括致死病例。 在停用抗乙型肝炎治疗(包括替比夫定)患者中曾有乙型肝 炎加重的报道。对于停用抗乙型肝炎治疗的患者,应从临床和实验室两方面严密监测肝功能