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1、替尼泊甙注射液说明书【药品名称】通用名：替尼泊甙注射液商品名：卫萌英文名： Teniposide Injection汉语拼音： Tinibodai Zhusheye【成份 】1. 本品主要成分及其化学名称为：4-0 去甲基 -1-0(4,6-0,2- 噻吩亚甲基 - -D-吡喃葡萄糖甙)表鬼臼毒。其结构式为：分子式： C32H32O13S分子量： 656.66 CAS No.： 29767-20-2 2. 辅料： N,N 二甲基乙酰胺，苯甲醇，聚氧乙基化蓖麻油，马来酸和乙醇。【性状】 本品为淡黄色或淡黄绿色澄明液体。【适应症】本品适用治疗恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，中枢神经系统恶性肿瘤如神
2、经母细胞瘤，胶质瘤和星形细胞瘤及转移瘤，膀胱癌及神经母细胞瘤等。【规格】 50mg/5ml/ 支， 10 支/盒【用法用量】单药治疗：每个疗程总剂量为300mg/m2在 35 天期间给予，每3 周或待骨髓恢复后可重复一个疗程。联合治疗：本品可于其它几种已批准化疗药物联合使用，当于其它骨髓抑制药联合使用时，应适当降低本品的剂量，应定期监测外周血象计数，需要时应定期进行骨髓检查。注意 : 患唐氏 (Downs) 综合症的病人对骨髓抑制性化学疗法的反应特别敏感，(Blatr,1986)因此，对这些病人应考虑减少用量。疗程：一般情况重复46 个疗程，根据医嘱。注意 : 已经有报道用ABS(由亚烯丙基腈
3、， 丁二烯和苯乙烯组成的聚合物) 制成的硬塑料器具接触到 N,N二甲基乙酰胺( 卫萌处方中的一个溶剂) 时使其发生分解。在卫萌和卫萌的稀释溶液中尚未见有这种后果的报道。为了避免本品从聚氯乙烯(PVC)容器中抽提出塑化剂DEHP( 二2 乙基乙基 邻苯二甲酸盐 ) ，应使用不含DEHP的大容量灭菌容器如玻璃或聚烯烃容器制备卫萌溶液。同样，给病人输注卫萌药液时亦应使用不含DEHP 的器具。 (BMS50230) 使用前即刻将5ml 本品 50mg安瓿剂用50，125， 250 或 500ml5% 葡萄糖或0.9%氯化钠注射剂稀释，这样稀释后的药液所提供鬼臼噻吩苷终浓度分别为1，0.4,0.2和 0
4、.1mg/ml, 然后将已稀释的溶液进行静脉输注，输注时间不少于30 分钟， 为减少低血压反应的可能性，本品不应静脉推注或静脉快速输注，输注本品的过程中必需密切注意保证输注导管的尖端保留在静脉腔内，以避免输注液的外溢和可能发生的组织刺激作用。如按上述方法稀释，盛于所推荐的大容量玻璃或聚烯烃灭菌容器内含鬼臼噻吩苷0.1mg,0.2mg, 或 0.4mg/ml 的药液置于普通日光灯下24小时可保持稳定。（ BMS50230;BMSNEMEDR 21659) 无需冷藏。含卫萌终浓度为1mg/ml 的药液，贮存于室温和普通日光灯下稳定性稍差，因此需在制备完4 小时以内使用以减少发生沉淀的可能性。（BM
5、S 50230; BMS NEME-DR-21659) 注意 : 如果不按照上述方法操作，而用其它任何方法稀释本品，无论用其它的何种稀释剂或其它的任何浓度，均有可能产生沉淀。一旦发生沉淀，就不能给病人使用。同样，通过各种输液器具，长时间输注鬼臼噻吩苷（24 小时）时也发生了沉淀反应。(Strong, 1990)因此在给病人输入药液时，需时常注意检查药液及整个输液系统。肝素溶液会引起鬼臼噻吩苷发生沉淀，因此在给病人输药之前或之后，必须用葡萄糖或0.9%氯化钠注射液彻底冲洗输药用的注射针 / 管等用具。 （ Bogarchis,1990)配制卫萌溶液时应尽可能轻地搅动卫萌稀释液，因为剧烈搅动可以引
6、起沉淀。本品药液中不应混入其它药物。（Bog archis, 1990) 【不良反应】血液学反应骨髓抑制常使剂量受限制，采用本品治疗7 14 天后可发生白细胞减少与血小板减少症，通常23 周内骨髓抑制可完全复原，白血球减少较血小板减少史常见及更为严重。也可以发生贫血 (Bellet,1978; Bleyer,1979)和免疫溶血性贫血。(Habibi, 1982)。已经报道卫萌与其他抗肿瘤药物合用可导致病人发生急性非淋巴细胞性白血病。胃肠道反应恶心， 呕吐是主要胃肠道毒性反应，但通常可采用止吐药物以控制这些症状。可以发生口炎 /粘膜炎 (Rodman, 1987; Schwartsmann.
7、1991), 厌食， 腹泻，腹痛和肝功能异常。(Kellie, 1991) 秃发本品的秃发发生率很高，特别见于接受多疗程的患者。低血压卫萌快速静脉输注后可以发生暂时性低血压(见制剂准备和用法) (Macheth. 1982; Muggra,1997), 已经有可能由于产生心律失常和低血压而致突然死亡的报道。(BMS Safety Database) 过敏反应已有报道使用本品期间或用药后即刻可发生过敏性样的反应，主要表现为寒战，发热，心动过速，支气管痉挛呼吸困难以及低血压，它们可能是由于溶媒中的CremophorEL 组份或是由于鬼臼噻吩苷本身。(ODwver,1986) 这些反应可能在第一次用
8、药时就发生，更常见于患脑肿瘤或神经细胞瘤的病人。(ODwyer,1986) 。出现一种反应的危险性可能与重复给药及药物在体内的蓄积有关。(Kellie,1991) 停止输注本品及适时地使用升压药物、皮质激素、抗组胺药，或血溶扩张剂，以上症状可立即减轻以致于消失，潮红、出汗、高血压、俗等症状也已为报道。皮肤反应伴有或不伴有搔养的荨麻疹也已为报道。 神经病变已经报道的神经毒性包括:由于硫酸长春新碱和卫萌相互作用而导致病人出现严重的神经病变的病例，使用高于所推荐剂量的病人发生中枢神经系统的抑制。(见“过量” ) 其它下列反应也已为报道: 感染，肾功能不全，(Habibi.1982) 高血压， (Ra
9、zon-Veronesi.1982)头痛，神情混乱和肌无力。 (Firelli,1982) 毒副作用：致癌性，致突变性和生殖毒性:已经有报道卫萌与其他抗肿瘤药物合用导致病人发生急性非淋巴细胞性白血病。(Whitlock,1991; Hawkins,1992)应考虑到对人类本品是一个潜在的致癌原。本品可减少猴和狗的精子生成，降低狗的睾丸和卵巢的重量。在各种细菌和哺乳动物遗传毒性实验中发现鬼臼噻吩苷的诱变性。鬼臼噻吩苷可以引起鼠细胞系的基因变异和人类细胞系的DNA 损伤。在有几种人类和鼠组织培养物中已证实发生了染色体畸变。 （Long, 1984; Gupta, 1987; De Marini,
10、1987) 。【禁忌症】对本品有过敏史者禁用。严重白细胞减少或血小板减少患者禁用本品。【注意事项】对肝、肾功能损害的病员或肿瘤已侵犯骨髓的病员，使用本品应谨慎小心。用本品治疗时，应定期进行监测白细胞和血小板计数:如白细胞低于2,000/mm3或血小板低于 75,000/mm3并非由恶性疾病本身引起的，应推迟使用，直到骨髓完全恢复正常。在开始输注本品之前，应特别注意静脉留置导管是处于正确的位置，以保证输注本品进 入静脉，因为输注于静脉血管外可产生组织坏死和或血栓性静脉炎。曾有报道静脉输入本品时发生低血压的病例。所以， 在输注本品开始30-60 分钟内仔细监测主要的体征。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊
11、娠妇女使用本品可造成胎儿损害，妊娠大鼠给予本品已为发现胚胎毒性和致畸性，未曾在妊娠妇女组进行本品研究，如妊娠妇女应用本品或妇女在使用本品过程中怀孕，应告知病员，本品可对胎儿造成潜在性伤害，育龄期的妇女在使用本品时应告知避免受孕。本品能否排泄至人乳中尚不明了，因为许多药物均可排泄至人乳中，也因为本品对哺乳期婴儿的潜在性严重不反应，故应衡量使用本品对母体重要性大小而决定中断哺乳还是去中断本品治疗。【儿童用药】本品含有苯甲醇。所含有苯甲醇曾于新生儿发生毒性有关，曾报道， 当使用含大量苯甲醇冲洗液洗低体重早产儿时，发生以喘息性呼吸，核黄疸症， 代谢性酸中毒， 神经退行性变，血液异常为特征表现的综合症，
12、以致于死亡。在接受高于推荐剂量治疗的病人和先前曾用过止吐药的病人可以发生急性中枢神经系统抑制和低血压。(Mcleod, 1991) 。【老年患者用药】 （无）【药物相互作用】由于苯巴比妥和苯妥英这样的抗惊厥药可以增加替尼泊甙的清除率，进而导致某一既定剂量的药物在体内作用时间缩短(Baker. 1992) 。对接受抗惊厥治疗的病人，可能需增加鬼臼噻吩苷的用量。已经观察到甲苯磺丁脲，水杨酸钠和磺胺甲噻二唑在体外可以置换与血浆蛋白结合的鬼臼噻吩苷。 (Gaver, 1990) 由于替尼泊甙的蛋白结合率极高，少量降低与蛋白结合的药物就可以导致游离药物的显著增高，进而增强药物的作用和毒性。【药物过量】在
13、使用高于推荐剂量卫萌的病人和先前用过止吐药的病人，已经观察到发生了急性中枢神经系统抑制和低血压。(McLeod,1991) 迄今尚无证明对本品过量有效的解毒剂。用量过大出现并发症的先兆继发于药物对骨髓的抑制。【药理毒理】本品为周期特异性细胞毒药物，作用于细胞周期S 期和 G2期，通过阻止细胞进入有丝分裂而起作用。本品也抑制拓扑异构酶II ，引起DNA断裂，阻断。对实验性鼠肿瘤，替尼泊甙在其体内具有较广谱的抗肿瘤活性，包括多种血液系统肿瘤和各种实体瘤。体外和体内研究显示与依托泊甙具有完全交叉耐药性。【药代动力学】在一定剂量范围内， 替尼泊甙药代动力学参数呈线性，药物在体内不发生蓄积。静脉注射后，药物从中央室1 相清除， 分布相半衰期约1 小时。 在体内与蛋白的结合率高（99% ）可能限制其在体内的分布。替尼泊甙能通过血脑屏障，在脑脊液的浓度低于血药浓度。药物的肾脏清除率仅占总清除率的10% 。替尼泊甙清除半衰期约为620 小时。【贮藏】本品装于铅玻璃安瓿剂中，室温(25 )储存，在包装上指明的有效期内保持稳定。【有效期】四年
