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1、控释制剂和缓释制剂赵春杰一、为什么提出药剂学问题执业药师要做好药学服务，还必须掌握药剂学的一些知识，特别是控释制剂和缓释制剂的一些基本知识。因为，剂型是药物临床价值的体现，新剂型的快速增加，使用药方式多样化，而患者在应用缓控释、吸入、透皮等新剂型药物时，容易出现一些新的问题；一些医院的医生只重视药理，而忽略药剂，以致出现医疗事故；传统医学教育中药剂内容不多，传统药剂学与临床结合欠密切( 如只重视工业药剂等) 。二、不同适应证对剂型的要求有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药；有的需要较高的血药浓度，如抗生素等；有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，以及治疗浓
2、度范围较窄的药物，如拜心通；有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。三、常见的药物剂型所谓药物制剂，从狭义上讲，就是药物的剂型，如针剂、片剂、膏剂、汤剂等；从广义上讲是药物制剂学，是一门学科。药物制剂对人类治疗疾病有着非常重要的作用。药物制剂其实就在我们身边，如果我们感冒了，我们会吃一些感冒药，有的人吃的是胶囊的“康泰克”，有的人吃的是片状的“感康”。其实“胶囊”、“片状”，就是药物制剂。药物制剂的作用一般分为两种：一是能为患者减少痛苦。有的人生病了不想吃药，因为他讨厌药的苦味，药真的是苦涩难咽。但是一旦把药做成糖衣片就不同了，避免了让患者饱受苦涩
3、的煎熬。二是使药物发挥其作为“药物”的作用和效果。胰岛素是一种蛋白质，被人体食用后会变为自身营养。把胰岛素做成针剂，注射到糖尿病患者的体内，将会对糖尿病患者起到治疗的作用。近几十年来，随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与生产也相应迅速发展，新工艺、新设备不断出现。各种剂型品种数量猛增，产品的纯度质量、稳定性有了提高。同时，随着科学与人民生活水平的不断提高，原有的剂型和制剂已不能满足用药水平提高的要求，如高效、长效、低毒和控释等。但药物的新剂型可以改善它们的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，从而提高了药物的有效性及安全性。因此，从上世纪80 年代末开始，制剂研究开始转向
4、新型给药系统的研究。目前，药物的新剂型主要有以下几种：1微型胶囊剂：简称微囊剂，系用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直径为 1 微米 500 微米的微小胶囊。微型胶囊剂有很多优点，首先，经微囊化处理的药物，外层覆盖着一层高分子膜，减少了药物与外界接触的机会，对于遇空气易氧化变质的物质可起到保护作用，利于贮存，同时也遮盖了药物的不良气味。其次，药物用高分子物质包裹后，在消化道中一般不被消化液溶解，药物释放时体液首先渗入微囊，溶解囊内的药物，然后顺着囊膜内外的浓度差向外扩散，直至内外浓度达到平衡，这可延长药物疗效的作用时间。2透皮给药系统：是指将药物制成可贴于皮肤的控释剂型，药物经
5、皮肤吸收而起到全身治疗作用。该系统给药方便，不受胃肠道因素的影响，药物的吸收代谢个体差异较小，有利于设计给药剂量，并可随时终止给药，患者也乐于接受。3气雾剂：系指将药物制成液体、混悬剂或乳浊液与适宜的压缩气体（如氟利昂、二氧化碳及氮气等），装于具有阀门系统的耐压密闭容器中，使用时借气体压力将内容物呈雾粒喷出的制剂。如治疗哮喘的喘乐宁气雾剂，使用时只要将喷射口对准口腔，在吸气时按动阀门，药物即可被吸入气道。气雾剂应贮存于凉暗处，避免暴晒、撞击等。4膜剂： 系将药物溶解或均匀分散在成膜材料中制成薄膜状剂型，可供口服、 口含、 舌下给药，以及眼结膜囊内和体内植入。多用于皮肤及黏膜创伤、烧伤或炎症表面
6、的覆盖等。膜剂的特点为药物含量准确、稳定性好、重量轻、体积小、应用方便，可适合多种给药途径应用。5脂质体：或称类脂小球，是将药物包封于类似脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微球载体制剂。6磁性药物制剂：是将药物和铁磁性物质一起，包于或共分散于高分子聚合物载体中，应用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中的给药制剂。这种制剂主要用作抗癌药物载体。四、缓控释常见的药物剂型1 口服缓释控释给药系统（Sustained and controlled-release drugs delivery system）这类制剂要求平稳血药浓度达到以提高患者在疾病状态下的药效为目标。1.1
7、 口服缓释、控释给药的特点1.1.1 适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛（1）首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；（2）一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；（3）头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；（4）一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。1.1.2 一天一次的给药系统：每日给药一次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。1.1.3 流体缓释及控释制剂：一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相；凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料黏性的特点制备的凝
8、胶状制剂，直接服用后在胃肠液内形成黏稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。1.1.4 复方缓释及控释制剂复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在于制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。1.2 缓控释制剂技术缓控释制剂的三种类型：定时、定速、定位释药。缓控释制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。1.2.1 定速释放技术：是指制剂以一定速率在体内
9、释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加患者服药的顺应性。借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。1.2.2 定位释放技术： 定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高黏性的材料，也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂
10、）可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有：利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶及正常菌落分解特异性聚合物如 - 淀粉、果胶钙等。1.2.3 定时释放技术： 定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度，可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制 PDDS 、超声波控制PDDS和微波辐射PDDS 等。（一）2靶向
11、给药系统（Targeted delivery drugs system TDDS) 2.1 概况由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载体的趋靶性和长循环是药物载体的研究向药物-抗体共轭、载体- 抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等发展以达到更高级靶向目的。对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识。但是 TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题、稳定性差的问题、临床给药的制剂学问题、体内代谢动力学模型问题；TDDS的质量评价项目和标准问题、体内生理作用问题，等等，这些都是脂质体、微球
12、（囊）等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。2.2 靶向制剂技术靶向给药系统有前体药物合成和药物载体（脂质体、单克隆抗体、红细胞等）途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。在结肠靶向给药的制备方面是包衣法。2.3 制剂的靶向性靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型。近年有新类型的脂质体空间稳定脂质体（Sliposome ），又称长循环脂质体。2.3.1被动靶向制剂：被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在
13、白蛋白、聚合物或磁性颗粒上，可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。2.3.2主动靶向制剂：利用抗原- 抗体或受体等分子亲和作用，将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。2.3.3靶向作用的前体给药：药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法，制成具有靶向作用的药物。2.4 肠道靶向制剂：口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过传递技术，口服给药后，药物在上消化道并不释放，而是到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。2.5 黏膜给药的种类：黏膜给药有黏膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除
14、胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔黏膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔黏膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体多肽、蛋白质类药物。用于直肠黏膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部黏膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道黏膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。2.6 吸收促进剂的应用：对于口腔、眼、直肠、阴道黏膜给药系统存在的主要问题是，制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材
15、料和新型渗透促进剂，是解决这些腔道内黏膜给药系统现存问题的关键。2.7 常用的黏膜给药2.7.1口腔黏膜给药：可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药物制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向释药局部治疗作用。结肠部位疾病等要求能在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收利用较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。2.7.2鼻腔黏膜给药：药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁膜中代谢的或首过作用的药物尤为适用。鼻腔中黏液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，这样大大缩短了药物与吸附的接触时间，以免影响药物的吸收及生物利用度。鼻黏膜吸
16、收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂，一些新型给药系统也在鼻黏膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。鼻黏膜吸收促进剂：大分子药物鼻黏膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻黏膜的穿透作用，提高其生物利用度。良好的鼻黏膜吸收促进剂应该对鼻黏膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻黏膜吸收促进剂有胆盐，如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐，以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧乙烯- 月桂醇醚等。2.7.3 眼黏膜给药：药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点是简单、经济。有些药物通过眼黏膜吸收，与注射给药同样有效，眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感，适用于蛋白质类、肽类药物。药物通过眼部吸收仍存在许多问题，如刺激性、药物剂量损失、药物在眼部的停留时间短等。眼部给药药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。肽类药物的眼黏膜给药，给这类药物方便有效
