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1、肝癌内科规范化治疗,叶胜龙 复旦大学肝癌研究所 复旦大学附属中山医院 上海市肝脏肿瘤临床医学中心 癌变与侵袭原理教育部重点实验室,肝癌 全球第6位常见恶性肿瘤,第2位癌症死因,Torre LA, et al. CA Cancer J Clin 2015; 65: 87-108Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90,* Including HCC and ICC,原发性肝癌新发病例 (2012),782,x103,395,44.3%,6,Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015; Ferlay T,
2、et al. GLOBOCAN 2012,4,3,5,原发性肝癌死亡病例 (2012),746,x103,383,45.1%,6,2,Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015; Ferlay T, et al. GLOBOCAN 2012,2,2,3,中国肿瘤登记年报(2012, 1/105),中国肝癌年龄别发病率和死亡率,Zuo TT et al. Chin J Cancer 2015; 34: 508-513,原发性肝癌综合治疗必要性,肿瘤异质性,进展快 肝内播散和远处转移 手术切除率低(20%) 术后复发率高 肝硬化-肝功能失代偿 肝炎病毒复制与激活
3、,卫生部医政司原发性肝癌诊疗规范定稿会 ( 2011.1 上海 ),慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US),发现结节,无结节,诊断HCC,进入治疗流程,1cm,每3个月,复查US,保持不变,病灶增大/ 声像改变,进入其他按病灶大小诊断的流程,1cm,一种动态增强检查(CT/MRI/US造影),无典型表现,典型表现,AFP-,AFP+,典型表现,AFP+,AFP-,动态增强CT或MR平扫+动态增强,有结节,无结节,无典型表现,按病灶大小进入随访或其他诊断流程,AFP+影像学随访/2-3月,(AFP+US)/6月,另一种动态增强检查,明确诊断,不能明确,肝细胞癌诊断流程,原发性肝癌的治疗,肝切除
4、术 肝移植术 介入治疗-肝动脉化疗栓塞 消融治疗-瘤内注射、射频、微波、激光、高强度聚焦超声、冷冻 放射治疗 化学药物治疗 生物治疗、分子靶向治疗 中医药治疗 抗病毒治疗,HCC,PS 02,PS 34,Child-Pugh A/B,Child-Pugh C,全身状况,肝功能,肝外转移,无,有,无,有,3cm,3cm,4个,23个,支持治疗,支持治疗 肝移植,TACE 放疗 分子靶向 系统化疗等,TACE 手术切除 +消融,手术切除 TACE+消融 肝移植,手术切除 消融3cm 肝移植,治疗选择,TACE 手术切除 放疗 分子靶向 系统化疗,1个,肝癌多学科综合治疗模式,5cm, 5cm,肝癌
5、规范治疗,外科治疗 介入治疗 消融治疗 放射治疗 系统治疗,肝癌介入治疗适用范围,主要适应症为不能手术切除的中晚期HCC,无肝肾功能严重障碍,包括: 巨块型肝癌:肿瘤占整个肝脏的比例70% 多发结节型肝癌 门静脉主干未完全阻塞,或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性 侧支血管形成 手术失败或术后复发者 肝功能分级(Child-Pugh)A或B级,ECOG评分 02分 肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血,肝动脉介入治疗的适应证,肝功能严重障碍(Child-Pugh C级) 凝血功能严重减退,且无法纠正 门静脉主干完全被癌栓栓塞,且侧支血管形成少 合并活动性感染且不能同时治疗者 肿
6、瘤远处广泛转移,估计生存期3个月者 恶液质或多器官功能衰竭者 肿瘤占全肝比例70%癌灶;如果肝功能基本正常,可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞 白细胞3.0109/L(非绝对禁忌,如脾功能亢进者,与化疗性白细胞减少有所不同),血小板60109/L,肝动脉介入治疗的禁忌证,TACE前明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉 超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管 化疗药物适当稀释,缓慢注入靶血管,灌注时间不应20 min 将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支,经导管将混合物缓慢注入靶血管 栓塞时应尽量避免栓塞剂栓
7、塞正常肝组织或进入非靶器官 在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限,碘油用量通常为520 ml,一般不30 ml 供血动脉明显增粗的肝癌患者,通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂 栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管 勿将肝固有动脉完全闭塞,以利于再次TACE治疗,TACE操作程序要点和分类,4个肿瘤,肿瘤数目4个以上的患者,建议TACE控制肝脏肿瘤,一般不宜首先考虑手术切除治疗。 上述治疗也可与消融治疗联合应用,无血管侵犯肝癌的综合治疗模式,有血管侵犯肝癌的综合治疗模式,合并门脉主要分支癌栓的患者,如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓,建议进行放疗和/或门
8、脉支架植入和TACE 当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者,建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗TACE”等以外科为主的综合治疗 对于下腔静脉癌栓患者,如果是肿瘤增大压迫引起,且患者无症状,可以仅采用TACE治疗,观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起,建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架,并可联合放射治疗 建议联合或序贯应用系统治疗(如索拉非尼等),合并门脉主要分支/下腔静脉癌栓,1.Luo J, et al. Ann Surg Oncol 2011, 18:413420. 2.Niu ZJ, et al. Med Oncol 2012,
9、 29:29922997. 3.Lee HS, et al. Cancer 1997, 11:20872094. 4.Chung GE, et al. Radiology 2011, 258:627634. 5.Kim KM, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009, 24:806814. 6.Zhou Q, et al. Asian Pac J Cancer Prev 2011, 12:28472850. 7.Kim JH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2009, 29:12911298. 8.Peng ZW, et al. C
10、ancer 2012,118:47254736.,TACE治疗伴门静脉癌栓的HCC,肝癌切除+门静脉取栓+ 化疗泵植入,术后门静脉肝素冲洗1周,术后门静脉持续灌注化疗 (2周后),术后经肝动脉化疗栓塞 (1月后),肝癌门静脉癌栓外科综合治疗 1、3、5 年生存率提升至76、39、26,不可治部分可治,肝癌规范治疗,外科治疗 介入治疗 消融治疗 放射治疗 系统治疗,肝癌局部消融治疗适用范围,肝癌局部消融治疗,瘤内注射、射频、微波、激光、高强度聚焦超声、冷冻、不可逆电穿孔 主要适用于肿瘤直径5cm以下、病灶一般不超过3个、肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者 对于
11、直径3cm以下、病灶数 3个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌,肿瘤完全坏死率可达90%以上,其疗效接近手术切除,局部消融在HCC治疗中的作用,局部消融治疗在过去的20年左右发展迅猛,已经成为继手术切除、介入治疗后的第三大肝癌治疗手段 由于其疗效确切,特别是在小肝癌的治疗方面,射频消融疗效与手术切除相近 分子生物学的进步提示肝癌是全身病变,灭活肿瘤的同时最大限度保存机体具有强大调变肿瘤的潜在能力,局部消融被认为是小肝癌的根治性治疗手段之一,消融治疗适应证,肿瘤数目个,最大直径 cm 单发乏血供肿瘤,最大径cm 肿瘤边界清晰或有包膜 无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移 Child-Pugh A或
12、B,或经内科护肝治疗达到该标准,消融治疗相对适应证,不能手术切除的直径cm的单发肿瘤 肿瘤外周安全范围不足者 最大直径cm的多发肿瘤(小于等于3个),局部消融可以作为姑息性综合治疗的一种可选择的方法,消融治疗的禁忌证-1,肿瘤巨大或者弥漫型肝癌 合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓、邻近器官侵犯或远处转移 位于肝脏脏面,其中1/3以上外裸的肿瘤 Child-Pugh C级,经护肝治疗无法改善者 治疗前个月内有食管胃底静脉曲张破裂出血,不可纠正的凝血功能障碍和明显的血象异常,具有明显出血倾向者 顽固性大量腹水,恶液质 合并活动性感染 主要脏器功能衰竭 意识障碍或不能配合治疗,消融治疗的禁忌证-
13、2,消融治疗的禁忌证-3,相对禁忌证: 第一肝门区肿瘤 经皮穿刺路径的相对禁忌证: 肿瘤浸润或与胆囊、胃肠、膈肌粘连 肿瘤突出于肝包膜 伴有肝外转移的癌灶不应视为绝对禁忌证酌情行消融治疗可控制局部病灶发展,消融范围应至少包括5mm的癌旁组织,以获得“安全范围” 对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶,在邻近肝组织及结构条件许可的情况下,建议适当扩大消融范围 邻近心膈 胃肠 胆囊肿瘤建立个体化治疗方案 及策略 对于血供丰富的肿瘤,可以考虑先凝固阻断主要滋养血供再消融肿瘤以提高灭活效果,消融治疗基本原则,应根据患者的体质和肝功能,肿瘤的大小、数目、位置,本单位的技术力量以及患者的意愿等,全
14、面考虑后选择合适的首选治疗手段 如患者能耐受解剖性肝切除,外科治疗仍是5 cm的肝癌治疗首选 ,同时可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶 同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的5 cm肝癌,有条件时还是进行手术治疗,局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择,肝癌消融与外科手术治疗选择 (1),23 个癌灶位于不同区域、肝功能差不能进行手术者,包括肝功能Child-Pugh B级或经保肝治疗后可达B级者,可以考虑局部消融治疗 肝脏深部或中央型3 cm的肝癌,局部消融可以达到手术切除疗效,获得微创下根治性消融,可优先选择 35 cm 的肝癌,通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的技术和积累一定的治疗经验等
15、,可以提高消融治疗效果,肝癌消融与外科手术治疗选择 (2),局部消融后多数患者还需采用保肝治疗或综合性辅助治疗 目前还缺乏局部消融与肝移植、解剖性肝切除术相比较的研究数据。对于体积较大的肝癌(5cm),是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融,也缺乏充分的循证医学证据,不作推荐,肝癌消融与外科手术治疗选择 (3),Chen MS, Ann Surg. 2006;243 Lu MD, Chin Med J. 2006;86,HCC 3cm: 消融治疗,RFA与手术切除治疗小肝癌(4cm)比较,复发率% 1年 2年 3年 切除 84 8.3 20.2 32.1 RFA 84 11.9 27.4 41.7生存率% 1年 2年 3年 切除 84 96.0 87.6 74.8 RFA 84 93.1 83.2 67.6,主要有下列三大难点: 5cm大肿瘤或合并小卫星灶易遗漏 不易整体灭活 邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤 安全范围不足,易发生并发症 侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失(“热沉效应”) 造成肿瘤易残留复发,常见消融治疗难题,提高HCC整体疗效措施,