嗜铬细胞瘤的诊治

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1、高儿茶酚胺血症的诊疗进展,严 励 中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科,2013年3月23日,病例1,女，69岁 发作性头晕、头痛4年，加重伴心悸7月 平时BP 140/90mmHg，发作时BP190/110mmHg 发作时血NMN 662pg/ml（0180），MN 1302pg/ml（090），5h尿VMA/Cr 9.8（010） 尿NMN 780g/24h（0600），MN 900g/24h（0350） 24h尿VMA 16mg/24h（015） 腹部B超：右肾上腺囊实性占位（4.23.5cm） 肾上腺CT：右肾上腺占位（4.83.5cm），考虑嗜铬细胞瘤可能性大 酚苄明准备后手术 病理：右肾

2、上腺嗜铬细胞瘤,病例2,女， 20岁 右腰部疼痛 1周 BP 120/70mmHg B超：肾上腺占位（3.5*2.4cm） 腹部CT：右侧肾上腺外侧支可见大小约3.1*2.5cm大小的肿块 ，局部有坏死 多次血、尿NMN和MN和24h尿VMA均无异常 酚苄明准备后手术 病理：右肾上腺嗜铬细胞瘤,病例3,男，37岁 怕热、多汗、心悸6年，发现血压升高3月 BP 160/90mmHg 24h VMA 89 mg24h（515）（当时还不能测定MNs） 肾上腺CT：双侧肾上腺占位，56cm 甲状腺见占位病变 甲功正常，降钙素，CEA 家族史：姐姐和哥哥有类似症状 手术病理：双侧嗜铬细胞瘤 哥哥和姐姐

3、手术后也被证实为嗜铬细胞瘤,病例4,女，37岁 尿急时出现头晕3月，排尿后症状迅速缓解 平素BP 120/70mmHg，发作时BP 150/90mmHg 腹部超声:膀胱占位，约5.84.0 cm 盆腔CT :膀胱右后壁见一约5.84.03cm 结节状软组织密度肿块影，突向膀胱内，增强后强化明显 多次查（基础和发作时）血、尿NMN和MN以及VMA均在正常范围 术前给予受体阻滞剂，术中血压无明显波动 术后病理：膀胱嗜铬细胞瘤,病例5,男性，55岁 体检发现转氨酶升高，肝脏超声示肝内多发结节 腹部CT：肝脏多发结节，可疑转移；左肾上腺占位，67cm 无肝炎和酗酒病史，AFP正常 无高血压病史 住院期

4、间突发血压升高200/120 mmHg 血、尿NMN和MN以及24h尿VMA升高 无嗜铬细胞瘤家族史 术后病理：左肾上腺嗜铬细胞瘤,病例6,男性，59岁 发作性憋气，血压升高2月 平素BP 110/70mmHg，发作时出现憋气，不能言语，伴面色潮红，无出汗、心悸、头晕，无反酸、嗳气等，发作时BP 160/90mmHg，530min可自行缓解，发作间期无不适 发作时多次查心电图和心肌酶均无动态变化，头颅CT和MR无异常 肾上腺MR：左肾上腺可疑结节，0.80.8cm 多次发作时查血NMN和MN以及5h尿VMA/Cr均在正常范围 有肥胖（BMI 35kg/m2）、糖尿病、冠心病、颈椎病史,临床表现

5、多样性,病例1：典型的嗜铬细胞瘤 病例2：肾上腺意外瘤 病例3：MEN2 病例4：副神经节瘤 病例5：恶性嗜铬细胞瘤 病例6: 嗜铬细胞瘤？,目前存在的问题,危害严重，警惕性不够 症状可不典型，易漏诊 对肾上腺以外的PGL认识不足 诊断明确的PHEO/PGL术前准备及手术还有很多误区 良恶性鉴别困难 不重视随访,高儿茶酚胺血症,2004年，WHO 嗜铬细胞瘤：起源于肾上腺髓质产生儿茶酚胺的嗜铬细胞肿瘤 副神经节瘤：肾上腺外沿交感及副交感神经节分布的嗜铬组织肿瘤 肾上腺髓质增生：临床表现与嗜铬细胞瘤相似，确诊依靠病理学检查,高儿茶酚胺血症,副神经节瘤（ Paragangliomas PGL）,腹

6、主动脉旁(约10%15%)、肾门、肾上极、肝门区、肝-下腔静脉之间、胰头部、髂窝或附近、血管旁(直肠后、卵巢、膀胱内) 胸腔后纵膈、左右腰椎旁间隙、腹腔神经丛 颈部、颅内,儿茶酚胺(CA）：多巴胺(D)，肾上腺素(E)，去甲肾上腺素(NE) 肾上腺髓质 产生NE和E，以前者为主 极少数只分泌E 家族性者可以E 肾上腺外 除主动脉旁嗜铬体所致者外，只产生NE，不能合成E将NE转变为E的PNMT（苯乙醇N甲苯转移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件,儿茶酚胺的分泌,流行病学,PHEO/PGL占高血压患者的0.51.0 人群中约5075的PHEO/PGL未被诊断

7、 约25的PHEO系影像学偶然发现,临床分类,有症状和体征生化证据病理证实 有症状和体征无生化证据病理证实 无症状和体征无生化证据病理证实（静寂型）发作性血压升高，绝大多数患者不是嗜铬细胞瘤， 但应提高警惕不要漏诊！,临床表现,症状 典型三联征：头痛、多汗、心悸 焦虑、震颤、恶心、呕吐、腹痛和胸痛、体重下降、呼吸困难、怕热、便秘、肢体感觉异常、抽搐 体征 高血压（持续性和/或发作性）、体位性低血压 心动过速、心动过缓、尿后心动过速、苍白、震颤、甲状腺肿大（间歇性）、发热 并发症 左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、麻痹性肠梗阻,嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素 面部潮红（舒血管肠肽、P

8、物质） 便秘（鸦片类、生长抑素） 腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素） 面色苍白、血管收缩（神经肽Y） 低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）,不典型症状,症状不典型且多变：提高警惕！,传统观念认为：超过一半的患者有高血压发作或危象 实际上：大多数嗜铬细胞瘤是临床上没有料到的（特别是非内分泌科医师），甚至在与肿瘤相关的致命后果发生时 美国Mayo Clinic尸检：证实的PHEO患者中，生前从未被怀疑过的高达75% 2009年德国：201名确诊的嗜铬细胞瘤患者中只有10%有典型三联征，意外发现的中有12.5%血压正常,Eur J Endocrinol. 2009,161:355361,临床表

9、现:取决于儿茶酚胺的分泌类型、释放模式 及个体对儿茶酚胺的敏感性。,阵发性高血压，典型三联征：头痛、心悸和出汗 顽固性高血压 血压不稳定 在麻醉、手术或血管造影时严重的血压升高 麻醉、手术、妊娠期不能解释的低血压 嗜铬细胞瘤家族史，或相关的家族性疾病如MEN-2，神经纤维瘤或主动脉球（嗜铬体）肿瘤 肾上腺意外瘤 特发性扩张性心肌病,目标人群 那些患者需作嗜铬细胞瘤的筛查？,诊断思路,定性：生化诊断 定位：影像学诊断 散发、家族性：基因诊断 良恶性：综合判断,tyrosine,L-多巴,多巴胺,去甲肾上腺素（NE）,肾上腺素（E）,Catecholamines,3甲氧基去甲肾上腺素（NMN）,3

10、甲氧基肾上腺素 （MN）,PNMT,DBH,COMT,COMT,Metabolites,高香草酸（HVA）,MAO, COMT,香草扁桃酸（VMA）,MAO,MAO,Tumor Secretion:Large Pheo: more metabolites(metabolized within tumor before release)Small Pheo: more catecholaminesSporadic Pheo: Norepi EpiFamilial Pheo: Epi NorepiParaganglioma: NorepiCheodectoma, glomus jugulare:

11、NorepiGangioneuroma: Norepi Malignant Pheo: Dopamine, HVA Neuroblastoma: Dopamine, HVA,TH,目前常用的生化诊断方法,血、尿MNs(NMN和MN) 24h尿VMA（需戒色素饮食后） 发作时的5h尿VMA/Cr 多巴胺 血浆嗜铬粒蛋白A对于功能性嗜铬细胞瘤而言，激素的成分、分泌量、间歇性分泌的时间间隔长短、分泌的模式等都不同，这客观决定了目前任何方法都不可能达到100的准确性,首选方法：血及(或)尿液MN和NMN,肿瘤儿茶酚胺释放入血呈“间歇性”，直接检测儿茶酚胺易出现假阴性 儿茶酚胺在瘤细胞内的代谢呈持续性，

12、其中间产物甲氧基肾上腺素类物质（MNs）持续释放入血 血、尿浆MNs的诊断敏感性优于儿茶酚胺的测定,血浆及(或)尿液MN和NMN,检测方便，不受肾功能影响 通常不用限制饮食 血浆MNs的敏感性和特异性均高于血浆儿茶酚胺 尿MNs的敏感性与血浆MNs无明显差异，但其特异性相对偏低 VMA的漏检率达到35以上 只分泌多巴胺的嗜铬细胞瘤患者（如头颈部PGL），血中 MNs是正常的，只能通过检测3甲氧酪胺才能诊断,一般应正常上限2倍；如果4倍，则高儿茶酚胺的可能性几乎为100 药物、饮食、体位、运动等可能导致假阳性或假阴性 试验前应停用任何干扰测定的药物（如对乙酰氨基酚、三环抗抑郁剂、血管收缩剂等）

13、为避免活动和抽血导致假阳性结果，最好事先在静脉内留置针头或导管，平卧30 min后抽血,血浆及(或)尿液MN和NMN,Nat clin pract endocrinol metab.2007,3:92-102.,其他生化诊断,血小板儿茶酚胺测定血小板能摄取和储存儿茶酚胺，因而测定血小板儿茶酚胺有利于嗜铬细胞瘤之诊断，尤其是对于那些血浆儿茶酚胺测定结果模棱两可的可能有帮助 血浆嗜铬粒蛋白A （chromogranin A） 一种酸性蛋白，它在交感神经末端囊泡中与儿茶酚胺一起合成和释放 敏感度为86%，特异度为74%；如联合检测血尿MNs浓度，其阳性预测率高达98% 激发试验：少用胰高糖素兴奋试验

14、；可乐定抑制试验,生化检查的注意事项,假阳性：咖啡、可乐、休克、低血糖、高颅内压等 大多数降压药均能继续使用 下表药物需要减量或停用至少2周,可能导致假阳性的药物,Clin Biochem Rev Vol 30 2009,病例1,典型嗜铬细胞瘤临床表现：阵发性高血压伴三联征（头痛、出汗、心悸） 近发作频率增加 高度怀疑 发作时血NMN 662pg/ml（0180），MN 1302pg/ml（090），5h尿VMA/Cr 9.8（010） 尿NMN 780g/24h（0600） ，MN 900g/24h （0350） 24h尿VMA 16mg/24h（015） 嗜铬细胞瘤生化诊断明确,定位诊断,

15、超声 CT MR MIBG PET,解剖显像,功能显像,功能显像的意义： 确诊定位并利于鉴别诊断； 检出多发或转移病灶； 生化指标阳性和(或)可疑而CT或MRI未能定位者； 复发病灶的定位等,超声,均一低回声的圆形、卵圆形肿物，肿瘤较大者有出血、坏死，回声不均一 对PHEO的敏感度为8389，特异性只有60 费用低廉，可作为筛查 不推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏或无CT、MRI检查设备,CT,1.12cm的PHEO一般密度均一，其值在4050HU，均匀强化；如肿瘤较大或出血、坏死，坏死区域密度较低 对肾上腺的PHEO，可检测到0.51.0cm；对肾上腺外的，可检测到1.0

16、2.0cm 肾上腺的PHEO通过CT平扫、增强后的诊断敏感度98、特异度为92 CT排除PHEO的诊断特异度仅为2950,CT:左肾上腺嗜铬细胞瘤,MRI,T1期显像：与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与脂肪区别；T2显像：高于上述组织的高信号 如有出血、囊性变，信号可能不均匀 敏感度:对肾上腺的高达93100；对肾上腺外的、转移或复发者高达90 排除PHEO的诊断特异度为50 MRI较CT费用高，但无放射损害，可用于婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏者等；对怀疑肿瘤位于心血管内的，其诊断率优于CT,MR(T2),J Clin Endocrinol Metab, May 2010, 95:20232037,MIBG,诊断PHEO的敏感性/特异性分别为 94%和 92% 同时它具有治疗恶性PHEO的作用 解析度较差， 2 cm的病变可能被漏诊 目前国内仅有几家医院还在开展,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010 ,95:2596-2606,