卵巢癌新型标志物HE4的临床介绍

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1、卵巢癌新型标志物HE4临床介绍,15th, Sep, 2014,李超 Roche,内 容,卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读 卵巢癌标志物临床应用（ROMA）Roche Elecsys HE4 介绍,卵巢癌 概述,卵巢癌的全球发病率估计在每年20万左右，每年死亡例数预计可达12万。卵巢癌高死亡率的主要原因是不能早期诊断，大部分进展期的卵巢癌患者最终死于该病；相反，如果早期得到诊治，90高分化的患者最终可以存活。浆液性癌占卵巢肿瘤的绝大部分，通常所说的卵巢癌就是指浆液性癌。,page 3 2011 Roche,卵巢癌的现状,一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗

2、后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发；三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇+卡铂化疗方案四个焦点：保留生育/生理功能、早期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和治疗,卵巢癌的现状 早期诊断极有价值,卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率占第一位。 70%卵巢癌 晚期（III期和IV期）,page 5 2011 Roche,卵巢癌的诊断策略 早期诊断,卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题 肿瘤诊断的三大支柱 图像诊断：B超CT、MRIPET/CT 血液与体液检测：肿瘤标记物 细胞学与组织学诊断,卵巢癌诊断面临的挑战 早期诊断及鉴别诊断,诊断常用的两种方法： 1

3、 经阴道超声检测 (TVS) TVS 不能对肿块的良恶性做出准确的判断 TVS结果准确解释需要丰富的临床经验积累2 CA125 (目前认为卵巢癌生物标志物的金标准),假阳性和假阴性比例太高,临床对良恶性肿瘤的鉴别诊断存在困难,如何早期正确的诊断卵巢癌 现存诊断流程难以作出正确诊断,家族史腹部/盆腔检查CA-125 经阴超声检查（TVU）CT胸片胃肠功能评估血常规 尿常规生化检查,探查手术 组织病理检查,良性恶性,TVU (经阴道超声检查)：卵巢肿块形态学的基本检查,盆腔肿块/腹水、腹胀早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状,卵巢癌的生物标志物 CA 125 不完

4、美的 “金标准”,CA 125解读 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的升高1 特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高1,2 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125CA125联合经阴超声检查是卵巢癌诊断的“金标准”,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,CA125和TVS联合检测 国

5、际上正在进行两项超大规模的卵巢癌筛查研究,英国13个中心联合进行的卵巢癌筛查研究（UKCTOCS） 招募200,000绝经后女性 三种筛查模式：ROCA与TVS的复杂序列筛查模式TVS单一筛查模式对照组即不做任何筛查结果：ROCA与TVS的复杂序列筛查模式的可达到35.1%的阳性预测值，但该研究尚未得出这种复杂序列筛查模式未能降低卵巢癌的死亡率，同时筛查策略本身的复杂给研究的顺应性造成困难，且大大提高了成本。,page 10 2011 Roche,CA125和TVU联合检测 国际上正在进行两项超大规模的卵巢癌筛查研究,美国进行的前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌筛查研究（PLCO） N=39,10

6、5例 对普通妇女进行CA125和TVU联合筛查 2009年：CA125的阳性预测值（PPV）为3.7%，经阴道超声（TVU）的PPV为1.4%，两者同时进行筛查的PPV是23.5%，60%的卵巢癌漏诊 2011年：高达23.5%的阳性预测者中误诊率是33.2% 2011年6月（JAMA）：对普通人群的CA125联合TVS的筛查对生存率影响的最终结果。经过长达6年的筛查试验以及12年的随访，CA125联合TVS对美国普通妇女的卵巢癌筛查研究增加了不必要的手术，增加了经济成本，但未能降低卵巢癌的死亡率,page 11 2011 Roche,内 容,卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读 卵巢癌标志物临

7、床应用（ROMA）Roche Elecsys HE4 介绍,卵巢癌新型标志物 HE4生物学特点,乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 200 kDa !) 蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知 可能是抗菌、抗炎因子,1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774. 2 Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695370

8、0.,HE4 生物学特点,生理情况下，在以下组织表达 生殖系统 上呼吸系统 乳腺上皮 肾脏远曲小管 结肠粘膜 胰腺 恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高 肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高,1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774. 2 Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.,HE4的临床研究结果 在良性疾病的浓度水平,妊娠妇女HE4 140 pmol/L,HE4 的临床研究结果 HE4 水平与年龄相关,健康女性不同年龄的HE4水平,HE4的临床研究结果 健康

9、女性HE4 水平140 pmol/L,超过98% 表观健康女性HE4的水平 140 pmol/L,HE4的临床意义 改善盆腔肿块诊断的敏感性,来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比较 特异性= 95 % (绝经前和绝经后),敏感性 %,Huhtinen et al, 2008 1,Moore et al, 2008 2,1 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319. 2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.,敏感性 %,HE4,

10、HE4的临床意义 反映卵巢癌化疗的效果,HE4水平的变化与病程发展的关系,病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chisquare值为26.6，P0.01) 结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果,卢仁泉等. 中国癌症杂志2010年第20卷第9期,HE4的临床意义 反映卵巢癌手术的效果,25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化,卢仁泉等. 中国癌症杂志2010年第20卷第9期,手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解 血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)， HE4水平降低-20%左右

11、：3例* HE4呈现升高：1例，随访中,HE4的临床意义 随访病例报告,绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果： 第6个月HE4开始升高，112 pmol/L 第8个月HE4水平达168.3 pmol/L， 第8.5个月迅速升高至993 pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗 第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降 CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显,卢仁泉等. 中华检验杂志，2009，第32卷，第12期,内 容,卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读 卵巢癌标志物临床应用（ROMA）Roche Elecsys HE4 介绍,卵巢癌血清学标志物 HE4和

12、 CA125相互补充,多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高 HE4和CA 125来源于不同的组织 - 某些卵巢癌，CA125显著升高 - 某些卵巢癌，HE4显著升高,24,卵巢癌肿瘤标志物联合检测,HE4和CA125的联合检测 (1) HE4 + CA 125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊,CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性2,1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408 2 Allard WJ et al. Clinical Laboratory

13、 International 2009, 3, 20-21,HE4和CA125的联合检测 (2) 发现尚处于早期阶段的卵巢癌,HE4: 分期较早卵巢癌的早期诊断,CA125: 对晚期卵巢癌有较好的临床意义,HE4和CA125的联合检测 (3) 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8),HE4: 子宫内膜异位症几乎不升高 HE4: 卵巢癌显著升高,CA125: 子宫内膜异位症轻微升高 CA125: 卵巢癌显著升高,HE4和CA125的联合检测 (4) 改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险

14、评估ROMA,Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408,通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群,HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度 使用ROMA指数可以更好地进行风险分级 ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类,卵巢癌风险评估ROMA指数 ROMA计算公式,ROMA (%) =,Exp(PI) x 100,1 + Exp(PI),绝经前的公式，HE4权重更大, CA125 在绝经前良性疾病升高更常见,ROMA 指数 罗氏的参考值,前瞻性研究，共入组 384例患者通过ROMA

15、指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性,Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75% ：绝经期前的女性 ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的高风险组 ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性 ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的高风险组 ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的低风险组,HE4&CA125 HE4特异性和敏感性更高,正常人群HE4的阳性率为1.1%，低于CA-125的阳性率（9.9%） 仅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的阳性率为33

16、.2% 其它恶性肿瘤HE4也会增高，特别是肺癌，但是其阳性率大多低于CA125 不管是以所有恶性肿瘤组作为对照，还是以卵巢良性疾病作为对照，HE4诊断卵巢恶性肿瘤的准确性均优于CA125 HE4比CA125更早发现早期卵巢癌和无症状卵巢癌，监测阶段更早的发现肿瘤的复发和转移 HE4受肾功能影响的程度要稍小于CA125,Escudero JM. Clin Chem 2011;57(11):1534-1544,page 32 2011 Roche,卵巢癌标志物临床应用小结,两个标志物联合应用拥有最佳的敏感性和特异性，减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊 发现尚处于早期阶段的卵巢癌 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症改善 ROMA指数改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估 监测治疗及判断是否复发转移预后评估,CA 125与HE4联合应用可实现卵巢癌的早期诊断，改善患者预后,