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1、1,云南省第二人民医院重症医学科 修光辉,尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩、低钠血症的研究进展,2,尿崩症,下丘脑-神经垂体分泌AVP不足:中枢性 肾脏对AVP反应缺陷:肾性 临床综合征 主要表现:多尿、烦渴、多饮、低比重 尿、低渗透压尿,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,精氨酸血管加压素（AVP）：9肽, 分子量1084,下丘脑SON及PVN神经细胞合成、分泌。 AVP-NPII:信号肽、AVP序列、神经垂体素 转运蛋白II序列、残基多肽(39a),AVP的结构与合成,4,AVP的结构与合成,下丘脑视上核,室旁核 AVP-N
2、PII分泌颗粒 纤维束通路 垂体后叶贮存 血浆容量, 血渗透压感受器 释放入血,G蛋白偶联受体, 加压素/催产素受体家族成员 V1aR:血管和肝脏 参与调节器节血管活性和肝糖原代谢 V1bR:垂体ACTH细胞、肾脏、肾上腺、子宫肌层 V2R:肾小管调节体内水代谢 基因突变致肾性尿崩症,AVP的受体,NaHCO3,NaCl,NaCl,K+,K+,Mg2+,H2O,2Cl-,Ca2+,Ca2+,Na+,Gs cAMP PKA,K+,H2O (+ADH),H+,K+,2Cl-,Na+,皮质部,髓质部,近曲小管,髓袢,远曲小管,集 合 管,AVP作用部位,H2O,Na+,浓缩,稀释,浓缩,V2,AQP
3、-2,7,AVP的作用机制,调节体内水代谢,维持水平衡 AVP远曲小管和集合管AVPR结合 激活蛋白激酶，膜蛋白磷酸化AQP2表达水份重吸收 促进平滑肌收缩：周围及内脏小动脉（失血和失水时） 催产、排乳作用（微弱） 直接促进ACTH释放 其它：增加记忆功能、促进肝糖原分解,AVP的生物效应,AVP的释放调节作用,渗透压调节（最主要）：280284mmol/L时，AVP分泌 血容量及血压调节:血容量感受器：左、右心房腔V、肺 V 压力感受器：颈A窦和主A弓； 卧位到立位，AVP上升2倍 神经调节：组织胺、激肽酶、ACh刺激，AngII, ANP(-) 糖皮质激素：提高AVP释放的渗透阈值 药物影
4、响:卡马西平，氢氯噻嗪，氯磺丙脲,10,AVP的释放调节作用,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,AVP的生理变化,昼夜节律:深夜及清晨最高，午后最低 随着年龄增大，AVP随血浆渗透压增高的反应性增强，血浆AVP浓度进行性升高 在正常给水时，健康人24小时从脑垂体释放AVP231400pmol(4001500ng)，从尿中排出AVP2380pmol(2590ng)；,AVP的生理变化,禁水2448小时后，AVP的释放增加35倍，血及尿中水平持续增加； AVP主要在肝脏和肾脏灭活，近7%10%的AVP以活性形式从尿中排出。 尿A
5、QP2浓度与血AVP浓度呈正相关，中枢性尿崩患者由于AVP缺乏，尿AQP浓度极低，可用于尿崩症的诊断。,正常人血、尿渗透压及尿量的变化,血渗压：280310mOsm/L(平均300) 尿渗压：6001000mOsm/L（平均800） 禁饮12h后 应该850mOsm/L 尿渗量血浆渗量:34.5：1 24h尿量：10002000ml；昼尿：夜尿=34:1； 12h夜尿750ml SG:1.020以上或SG最高最低0.009 血浆AVP: 2.37.4pmol/L，禁水后明显上升,血浆渗透压与AVP以及尿渗透压、尿容量的生理关系,血渗压在280284mOsm/kgH2O时，AVP分泌,病因及发病
6、机制,中枢性尿崩 血浆渗透压感受器敏感性受损 下丘脑视上核、室旁核合成AVP-NP或异常 轴突通路或垂体后叶受损,原发性：占1/21/3：神经元数目减少，AVP合成酶 缺陷,抗分泌AVP细胞抗体 继发性：颅内肿瘤（颅咽管瘤、松果体瘤）、感染、 浸润性疾病、自身免疫性疾病、外伤(10%) 遗传性：可能为渗透压感受器缺陷 20号染色体上编码AVP-NP基因突变 Wolfram综合征,垂体手术后:半数出现尿崩, 多一过性, 3-7天恢复,肾性尿崩症 肾脏对AVP反应的各环节损害 AVP受体缺陷(基因突变) 酶或细胞膜钠泵的抑制 腺苷环化酶活性降低 靶细胞数目减少 钙在肾沉积,遗传性：X 连锁隐性遗传
7、:编码肾AVP受体基因突变(90%) 常染色体隐性遗传:编码水孔蛋白2基因突变(10%) 继发性：肾小管功能损害，慢性肾盂肾炎，药物，电解质 紊乱,病因及发病机制,妊娠期尿崩症 妊娠中期开始,分娩后终止 可能原因 肾小管对AVP敏感性下降 肾脏产生PG增加, 拮抗AVP 胎盘产生AVP酶, AVP代谢廓清增加 未妊娠前已有轻的中枢性尿崩症,病因及发病机制,临床表现,任何年龄，青少年多，男女(2:1)； 多尿、烦渴、多饮，急起，起病日期明确； 24h尿量 5-10L/d ,最多不超过18L/d，偶有40L/d SG在1.005以下，尿渗透压常为50-200 mOsm/L，尿色淡如清水 部分患者症
8、状轻，24h尿量在2.5-5L，限制饮水，SG可达1.010，尿渗透压可超过血渗透压，在290-600mOsm/L，称为部分性尿崩症。 继发性尿崩症尚有原发病的症状和体征。,实验室检查,尿比重： 多1.005， 部份达1.010 血渗透压正常或增高 尿渗透压降低:300 mOsm/kgH2O 高渗盐水试验: 3% NS 0.1ml/kg/min滴注 禁水加压素试验 DDAVP治疗试验：2-4ug,IH,Q12h, 共2d,禁水加压素试验,原理: 正常人:禁水血容量AVP分泌尿量减少,尿渗透压,血渗透压无改变 中枢性尿崩:禁水血容量AVP分泌不足尿量不明显减少,尿渗透压不,血渗透压可升高对加压素
9、有反应 肾性尿崩症:禁水血容量对AVP反应不足尿量不明显减少,尿渗透压不,血渗透压可升高对加压素无反应,结果分析: 正常人:禁水后尿量渐少,尿渗透压渐高, 血渗 透压不变, 可耐受18h, 注射加压素后 尿渗透压不变 长期精神性烦渴患者可呈现不正常反应 完全性中枢性尿崩症: 血渗透压300mOsm/kgH2o 尿渗透压血渗透压 注射加压素后尿渗透压50%,结果分析 部份性中枢性尿崩症: 血渗透压300mOsm/kgH2o 尿渗透压/血渗透压1,1.5 注射加压素后尿渗透压950% 肾性尿崩症: 禁水反应与中枢性相同 注射加压素后尿渗透压9%,禁水加压试验鉴别不同原因的尿崩症,辅助检查,血AVP
10、检测： 正常人血浆AVP（随意饮水）为2.3-7.4pmol/L，禁水 后可明显增高，本病患者不能达到正常水平，禁水后也不增加或增加不多。 影像学检查 蝶鞍X光检查 垂体CT或MRI(诊断价值更高) 垂体后叶高信号消失:中枢性尿崩特征改变 其它检查:电解质、肾功能、激素、眼底检查,诊断标准,1) 尿量 410L/d 2) SG: 1.0051.003 3) 尿渗透压150mmol/L) 5) 血浆AVP下降 6) 禁水试验尿渗压尿比重不能增加 7) ADH可明显改善症状,治疗,(一) 激素替代治疗 1.去氨加压素DDAVP：为人工合成的加压素类似物，其抗利尿作用强，无加压作用，不良反应少，为目
11、前治疗尿崩症的首选药物。鼻腔喷雾剂、口服片剂、肌注剂；用药需个体化.( 10-20g bid inhal;0.1-0.4mg bid-tid po;1-4g qd-bid im ) 2.鞣酸加压素注射液：5U/ml, 首0.1-0.2ml,一般注射0.2-0.5ml，效果可维持3-4天。 3.垂体后叶素水剂: 5-10U/次作用仅能维持3-6小时，需多次注射, inhal或IVpump,（二）其他抗利尿药物 （1）氢氯噻嗪：25 mg tid，可使尿量减半， 尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减少。副作用有低钾、高尿酸血症。 （2）卡马西平：刺激AVP分泌，0.2
12、tid。副作用有粒细胞减少、肝损害、疲乏、眩晕。 （3）氯磺丙脲：刺激AVP分泌和增加肾小管分泌cAMP的生成 ，0.2 qd。副作用有低血糖、水中毒。 （三） 病因治疗,治疗,颈脊髓损伤,脊髓损伤是一种临床重症，对患者的生命安全造成严重威胁，其对患者的中枢神经系统造成严重的创伤。 在所有脊髓损伤的类型当中，以颈脊髓损伤的发病率最高，高达75%以上。,颈脊髓损伤,当患者的脊髓受损后，支配膀胱的神经受到影响，造成患者的正常排尿功能受损，极易发生一系列临床表现，如尿崩、低钠血症等，当病情严重时，可发展为肾功能衰竭。 研究表明：颈髓损伤患者出现尿崩症的时间为伤后3-7d, 尿量每日平均4200mL(
13、 3500-9700 mL), 所有患者均出现低钠血浆, 血钠平均120 mmol/L,黄祖珍.颈脊髓损伤致尿崩症22例临床分析J.重庆医学,2011,40(4):375-376.,创伤性尿崩症的临床特点,病因: 脑部创伤、手术损伤垂体和下丘脑 1. 暂时性尿崩症：术后第一天发生，数天内恢复 2. 持续性尿崩症：持续数周者可形成永久性尿崩症 3. 三相性尿崩症(垂体损伤)： 急性期：尿量增加，尿渗压下降，持续45天。原因 为神经原性休克(AVP不释放) 中间期：尿量减少，尿渗压上升，约57天。此时 AVP溢出损伤神经元 持续期(永久性尿崩症)：神经元损伤,垂体柄损伤时三相性变化,外伤后立即出现
14、尿崩症持续710天,显著多尿, 加压素不适当增加, 低钠以及需要禁水。10天后, 尿崩症消失。,可能机制,1.颈髓严重损伤后，全身血管因失去交感神经支配，血管舒张，循环血量减少，加之骨骼肌瘫痪后，小动脉后毛细血管、小静脉和静脉因失去肌肉支持而舒张，静脉回流减少，心室充盈减少，动脉血压降低，均可引起抗利尿激素(ADH)分泌减少，最终出现多尿。,井永敏等.外伤性颈髓损伤患者早期并发症与损伤程度的相关性J. 中国脊柱脊髓杂志,2012,22(10):999-1003.,2.低血压和低氧血症可导致垂体或下丘脑缺血缺氧暂时性功能障碍，使精氨酸加压素(AVP)产生、运输、分泌受阻，产生尿崩症。,可能机制,
15、黄祖珍.颈脊髓损伤致尿崩症22例临床分析J.重庆医学,2011,40(4):375-376.,3.颈髓损伤后BNP和ANP水平升高导致低钠血症，血渗透压减低，抑制ADH的分泌。同时，BNP和ANP水平升高，也可直接抑制ADH的分泌，导致尿崩。 4.其他：脊髓损伤多为高坠伤，间接导致颅脑的损伤，特别是垂体柄的损伤。,可能机制,颈脊髓损伤所致低钠血症,急性颈髓损伤尤其是高位颈髓损伤的早期在出现尿崩症的同时，往往会出现以血钠降低为主要表现的低钠血症，而且通常为顽固性，较难纠正。 低钠血症与尿崩相互影响。 关于低钠血症发生的时间文献报道不一。,一般认为（国外报道）： 从颈髓损伤到出现低钠血症的时间:
16、6.4d-8.9 d; 颈髓损伤至血钠降低至最低水平的时间: 8.7d-17.3d; 血钠降至最低到血钠开始回升的时间: 21.8d10.2d; 患者出现低钠血症至低钠血症消失的时间: 30.4d6.0d.,Peruzzi WT et.al. Hyponatremia in acute apinal cord injury. Crit Care Med.1994,22(2):252-258. Gowishankar M ,et.al.Profound natriuresis, extracellular fluid volume contraction,and hypernatremia with hypertonic losses following trauma.Geriatr Nephrol Urol,1997,7(2):95-100.,
