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1、粘液纤毛清除系统临床意义,肺功能下降呼吸困难急性加重运动耐量下降,健康状况恶化,死亡,气流受限,全身效应,结构改变,粘液纤毛功能障碍,气道炎症,Agusti. Respir Med 2005 Agusti et al. Eur Respir J 2003 Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med 1998,COPD关键: 一种以炎症为核心，多因素构成的疾病,IV: 极重度,III: 重度,II: 中度,I: 轻度,在上一级治疗的基础上，规律使用一种或多种长效支气管舒张剂; 康复治疗,在上一级治疗的基础上， 若有反复急性加重，可吸入糖皮质激素,在上一级治疗
2、的基础上，若有呼吸衰竭，可进行长期氧疗可考虑 外科治疗,- -钟南山,应该重新认识祛痰药物 如羧甲司坦 在慢性阻塞性肺疾病治疗中的地位。,粘液纤毛清除系统,粘液纤毛的结构清除鼻腔后部的2/3、咽、喉到终末细支气管之间的所有吸入性的颗粒以及外来的微生物。下鼻道前端的颗粒和微生物，被粘液带到前方鼻孔内，然后被呼出或被扫出掉。鼻咽部或气管支气管的颗粒和微生物，常被粘液纤毛清除系统转运到口咽部被咳出或咽下。,气管黏膜组织,假复层纤毛柱状上皮细胞 ciliated columnar cell 杯状细胞 golbet cell 产生酸性糖蛋白 黏液 （10100ml/d）clara cell 功能？ 转化
3、分泌黏液黏膜下腺体黏液细胞 黏液浆液细胞 浆液,粘液纤毛清除系统完整结构,柱状上皮细胞与纤毛、粘液层、浆液层、杯状细胞与浆液细胞,杯状细胞内聚集着较大的分泌颗粒。浆液腺分泌较稀薄、颗粒小的物质。,纤毛上漂浮着2mm厚的凝胶层（粘液层），其下有6mm厚的低稠度的溶胶层（浆液层），凝胶层和溶胶层构成了粘液毯。,杯状细胞和浆液分泌腺分泌的物质形成粘液毯。,凝胶层是 “粘弹性”的凝胶样半固体，吸附外来吸入的颗粒、病原菌、微生物。粘液的粘稠度与弹性均能影响纤毛的运动。粘液毯通过一定的频率被转运和清除。,粘液毯防止上皮脱水、离子失衡、毒性物质穿透等作用。分泌型IgA、补体系统、干扰素、溶菌酶等免疫活性物质
4、，对各种抗原起屏障作用。,纤毛在溶胶层中摆动。,纤毛细胞顶端有200余根纤毛杆和近百根微绒毛。侧臂、接键和辐键含有动力蛋白，在镁、腺苷三磷酸酶的催化下，就能带动九对纤丝与纤毛杆起协调与滑动作用。,每根纤毛杆由 长67mm 两根纤丝 （或微管）构成。,纤毛杆外围 环绕9对A、B 纤丝,纤丝A突出两个侧臂（dynein arm），还与相邻的B丝杆有接键（nexin link）相连,辐键连接纤丝杆A 与其周围成份,杯状细胞及浆液腺形成粘液毯,每天生成12升粘液，按比1:3的厚度比分别形成粘液层和浆液层 粘液层（厚2m） 含IgA、溶解酵素、白蛋白等，具免疫杀菌作用 覆盖纤毛上皮游离面，润滑、保护上皮
5、 浆液层（厚6m） 提供纤毛有效摆动空间 最小化糖蛋白，保证液体流动性,纤毛细胞粘液毯的动力来源,纤毛顶端触及粘液层 每秒16次协调一致（方向、频率）的摆动 平均清除速率为6mm/min 每20分钟更新一次粘液毯,纤毛浸浴在溶胶层内 纤毛的顶端可以接触到凝胶层 在ATP能源作用下，纤毛杆先向后弯曲，顶端呈爪样突起，迅速出现排击动作，带动凝胶层向前移动，然后就缓慢恢复到原位。 排击动作频率每分钟达1000余次以上，纤毛有节奏的动作，形成了节奏地盘旋上升的异向波动，使粘液被排到喉的后部咽下或被咳吐出来。形成了粘液纤毛清除系统的清除作用。 纤毛摆动动作示意图（左图） 电镜下纤毛摆动的图像（右图）,正
6、常成年人的中央气道中央气道的粘液纤毛 的组成器官从顶端到底层 依次为：凝胶层溶胶层上皮层包括纤毛及无纤 毛细胞（基底膜和分泌腺包 括杯状细胞）以及粘膜下腺。,周围小气道终末支气管周围气道的没有粘 液层，上皮平滑并且纤 毛细胞的密度较低，分 泌细胞被其它细胞代替 （如Clare细胞）。,气道上皮的功能,结构特点决定了其功能 气道上皮的物理性屏障作用 清除功能：分泌粘液和上皮细胞纤毛的协同作用， 非特异性免疫功能：气道上皮细胞分泌和合成一些生物物质，（如干扰素、IgG、IgA，血管活性肠肽，一氧化氮等）用来对抗和消除某些特殊外来物的损害，或发挥调节其他细胞的活性，共同发挥防卫作用。,实验证明在正常
7、完整的气道上皮上， 几乎没有细菌能在上面覆盖、生 长。病毒感染可以使上皮发生损 伤，并造成细菌在气道上皮的繁 殖，大大地增加了病原菌感染的 发生率。,正常的气道粘液,杯状细胞、粘液下腺体分泌物及组织渗出液等构成 95%水分、2%3%粘蛋白、0.1%0.5%蛋白质、0.3%0.5%脂质，以及1%无机盐 粘液的主要作用是作为运转和清除吸入异物、衰老细胞和细胞产物的载体，局部抗菌、湿化吸入气体和防止水分过度丢失等 气道粘液的粘滞性、粘附性和弹性主要是来自粘液糖蛋白，即粘蛋白。粘蛋白的主要来源是粘膜下腺体细胞和上皮杯状细胞。,粘液纤毛清除系统的评价,两方面的目的：第一，评价粘液纤毛清除系统(M的结构与
8、功能是否正常；第二，了解药物对粘液纤毛清除系统的作用。,评价方法：粘液流变学的评估纤毛活性的评估粘液纤毛清除功能的评估。,影响粘液纤毛清除系统的因素,影响粘液纤毛清除系统的因素,清除功能从肺外围和大气道气管中逐步加速 与管径有关：管径从12mm的小气道到总支气管或气管，粘液纤毛清除率分别为510和520mm/min 每隔20分钟，粘液毯被更新一次 气管、总支气管的异物半数清除时间约为30分钟 小支气管和细支气管需数小时 细支气管尾端和呼吸性细支气管则需要24小时以上。,粘液纤毛清除率受吸烟、疾病和年龄的影响 吸烟和阻塞性肺病患者，平均仅为1.7mm/min； 老年人减慢，与青年人的比值为5.7
9、/9.7。,纤毛清除系统的相关疾病,先天性疾病如原发性纤毛运动障碍(PCD) 后天气道的某些刺激因素长期吸烟气道炎症气管插管机械刺激等,MC功能的影响因素先天性,囊性纤维化(Cystic Fibrosis,CF) 1.外分泌腺分泌的粘液过于粘稠 2.稠厚的粘液堵塞呼吸道，造成慢性肺部感染,肺功能下降呼吸困难急性加重运动耐量下降,健康状况恶化,死亡,气流受限,全身效应,结构改变,粘液纤毛功能障碍,气道炎症,Agusti. Respir Med 2005 Agusti et al. Eur Respir J 2003 Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med
10、 1998,COPD关键: 一种以炎症为核心，多因素构成的疾病,祛痰药分类 黏液动力药（mucokinetic drugs）,恶心性：氯化铵刺激胃粘膜迷走神经末梢，引起恶心，反射性兴奋支配支气管腺体的迷走神经传出纤维，增加支气管腺体分泌，使痰液变稀。 刺激性：碘化钾从呼吸道腺体排出，刺激支气管腺体分泌，稀释痰液。,黏液溶解：N-乙酰半胱氨酸(痰易净)、溴己新（必嗽平)可使痰液中粘蛋白二硫键(-S-S-)断裂或粘多糖裂解，痰液粘滞性降低，易于咳出或吸出。调节支气管腺体、抑制糖蛋白合成，断裂粘蛋白双硫键蛋白水解酶解聚DNA恢复黏液清除系统,慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive
11、 pulmonary disease ，COPD ）是一种 具有气流受限为特征的肺部疾病。病理改变主要表现为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化。 1.支气管黏膜上皮细胞变性、坏死，溃疡形成。 2.纤毛倒伏、变短、不齐、粘连，部分脱落。 3.杯状细胞数目增多肥大，分泌亢进，腔内分泌物潴留。 4.支气管腺体增生肥大。,仅仅稀释粘痰 是远远不够的,粘液纤毛清除系统全面崩溃,1.霸灵溶解粘液,降低粘液的粘稠度，调节分泌,维持粘液毯正常比例恢复流变性，促进纤毛摆动，全面恢复粘液纤毛系统功能，减少COPD的急性加重。2.系统性回顾提示规律性使用含有半胱氨酸残基的药物（半胱氨酸残基被认为具有抗氧化作用），能减少
12、COPD的急性加重。,霸灵全面恢复粘液纤毛清除系统功能,霸灵还具有抗氧化作用,霸灵恢复粘液纤毛清除系统,主要药理成分为羧甲基半胱氨酸。 通过药物结构中的巯基（-SH）与粘蛋白的二硫键(-S-S-)互换作用，使粘蛋白分子裂解而产生降低痰液粘稠度的作用。 发挥粘液调节作用，作用于粘液产生细胞，使低粘度度分泌物产生增加，高粘度分泌物产生减少，降低分泌物粘滞性，促进呼吸道黏膜纤毛摆动能力的恢复，从而恢复呼吸道分泌物的流变性，促进分泌物排出。,1. 杨世杰主编，药理学，人民卫生出版社 2. 何晓烨.黏液调节剂的分子生物学研究进展.国外医学.内科学分册，2006，33（1）：29-30,霸灵恢复MC功能的
13、作用机制,1.溶解粘液,降低粘液的粘稠度,3.恢复流变性，促进纤毛摆动,正常,异常,2.调节分泌,维持粘液毯正常比例,1.治疗一年COPD累积急性加重次数羧甲司坦组比对照组显著减少，每年每人急性加重率在羧甲司坦组减少了24.5%，其疗效接近于国际上标准的吸入糖皮质激素，或长效抗胆碱能药物。2.治疗效果不受COPD严重程度及合并用药的影响。3.研究同时发现，羧甲司坦还能显著改善COPD患者的症状和生活质量， 而且安全性良好，基本上没有不良反应。,研究结果显示：羧甲司坦长期治疗能预防COPD的急性加重。,- -钟南山,应该重新认识祛痰药物 如羧甲司坦 在慢性阻塞性肺疾病治疗中的地位。,吉诺通MC功
14、能恢复剂,通用名：标准桃金娘油胶囊 主要成分： 桉油精粘液溶解，刺激分泌 -蒎烯增强纤毛活动能力，抗菌 柠檬烯刺激排痰，抗菌 挥发油性质使其还有呼气除臭作用,吉诺通恢复MC功能的作用机制,1.碱化粘液,降低粘液的粘稠度,3.拟交感效应,刺激纤毛摆动,正常,异常,2.调节分泌,维持粘液毯正常比例,仅仅稀释粘痰 是远远不够的,粘液调节剂厄多司坦 Erdosteine,意大利埃德蒙药业公司开发， 1995年11月首次在法国上市 意大利、墨西哥和瑞士上市，并在美国、日本、德国等十几个国家获得许可证 我国首先由中美合资西安海欣制药有限公司（原西安每辰制药责任有限公司）研制成功商品名为坦通 在它的结构中含
15、有封闭的巯基，通过在体内被代谢为有活性的游离巯基衍生物而发挥作用，对局部粘蛋白无活性作用，口服后无或较少有同类药物的胃肠道副作用。,粘液调节剂厄多司坦 Erdosteine,作用机制： 增加呼吸道分泌物 加快纤毛的运动 增加小鼠的气管酚红排泄量 抑制吸烟产生的1-抗胰蛋白酶 恢复吸烟者的多形核白细胞的功能 清除氧自由基 抑制1-抗胰蛋白酶 防止肺组织的损伤 延缓可肺气肿的进程,药效学： 粘液调节 粘液溶解 粘液动力 清除自由基 明显提高阿莫西林等抗菌药物在粘液中的浓度新近研究结果表明，与克拉霉素合用，可以明显抑制金黄色葡萄球菌对人类粘膜细胞的粘附。,粘液调节剂厄多司坦 Erdosteine,化学结构新型具有封闭巯基（SH），体内能代谢为三个活性产物。 临床疗效显著改善肺功能指标。 协同性强能改善和增强抗生素对支气管粘膜的渗透作用。 副作用低不吸附胃肠道粘蛋白，无明显胃肠道反应，安全性良好。,羧甲司坦与厄多司坦比较表,羧甲司坦与盐酸氨溴索比较表,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION,
