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1、大连珍奥药业股份有限公司,成立于2000年，为珍奥集团所属独立子公司之一，为大连市高新技术企业， 公司于2013年迁入新址珍奥生物谷，珍奥生物谷占地面积380000平方米，总投资15.7亿，生产车间面积达20余万平方米，建设标准严格执行国家药监局最新版GMP要求，公司拥有年设计生产能力为片剂20亿片，胶囊3亿粒，口服液1000万支，颗粒剂1000万袋，冻干粉针1100万支，可满足的生产品类将达500余种。,注射用心肌肽 -心肌保护创新药,心肌肽临床试验,心肌肽的药学特点,心肌肽的药理作用,心肌肽处方资料,目录,注射用心肌肽药学特点,细胞,药物代谢动力学,各脏器分布浓度顺序：肾肝心肌肉脑，难以通
2、过血脑屏障。,药理作用,冠状动脉旁路 移植术 心脏瓣膜置换 术 先天性心脏病,临床 应用,室性心动过速 室性纤维颤动,心肌梗死 冠心病心绞痛,心衰 心功能不全,冠心病 病毒性心肌炎 化学性心肌炎 （肿瘤化疗),* 心肌组织形态学共检测437例,注射用心肌肽各期临床试验病例分配,急性毒性试验、 长期毒性试验、 遗传毒性试验、 生殖毒性试验 均为阴性。,1,在909例受试者中，582例接受心肌肽治疗未见严重不良反应，偶有患者可出现恶心、呕吐的不良反应，但停药后可自行消失。,2,动物试验,临床试验,3,结论：注射用心肌肽在心脏瓣膜置换术和冠脉旁路移植术患者围术期使 用是安全的,安全性评价,单击添加,
3、试验方案,试验设计,随机 盲法 对照,观察指标,围术期临床心功能 心肌酶谱与肌钙蛋白 心肌组织形态学变化,病种选择,慢性瓣膜性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病其它心脏手术, 期临床试验,*,*,*,2.肌钙蛋白（cTnI）比较,*(P0.05) *(P0.01),心肌肽组与甘露醇组术后57d肌钙蛋白比较,(P0.01),1.心功能比较,临床资料：心肌保护,(P0.01),注：电镜观察时，每 例随机观察5个视野，判断病变占所有视野面积的比例，计数所有相片的分数值，求每例平均值，统计学分析。,3.心肌组织形态学比较超微结构半定量评分标准,NORMAL,电镜比较,1分(线粒体少量空泡化),2分(线粒体
4、进一步空泡化),3分(收缩带出现）,4分（细胞核核仁融解消失）,GIK液组（术前、术后）,用药前：心肌灶性融解粒体结构不清，有小空泡形成。 用药后：心肌灶性融解性坏死，肌丝消失比术前明显增多，粒体空泡化， 心肌细胞核质广泛融解，周边凝集。,心肌肽组（术前、术后）,用药前：心肌肌丝灶性融解性坏死、肌丝消失，肌浆网扩张，其余心肌细胞肿胀、 心肌细胞核质融解、凝集。用药后：心肌水肿减轻，未见心肌明显缺失；粒体仍肿 胀，粒体比术前密度增加，糖原颗粒亦比术前明显增多。,单击添加,试验方案,试验目的,考察心肌肽在心外科大规模临床用药的安全性及对患者整体获益的有效性。,病例数,安全性2400例 有效性115
5、0例,试验方法,中央随机化,期临床试验,（p0.01),心肌肽的安全性评价,常规实验室检查未见心肌肽对肝，肾功能和血液学的损害，未见对心电图产生明显影响，故心肌肽在心血管外科手术围术期使用对全身脏器无不良影响，是安全的。,（p0.01),心肌肽的疗效性评价1.短期疗效指标,心肌肽组2371例受试者0.21%的死亡率明显低于对照组576例的1.04%的死亡率，说明心血管外科围术期使用心肌肽可进一步降低手术和住院死亡率。,（p0.05),2.长期疗效指标,试验说明手术围术期用心肌肽，可改善术后远期生活质量，增加病人的活动能力。,短期获益表现为可降低心血管外科手术病人的住院死亡率,术后静注心肌肽偶有
6、患者可发生恶心、呕吐、皮疹等不良反应,停药后消失。,心肌肽在心血管外科手术围术期使用是安全的,术后长期整体获益为生活质量改善,表现为6分钟步行距离达级的人群数量,期临床试验结果,A,B,C,D,临床单位：,1、北京阜外心血管病医院 2、北京安贞医院 3、解放军总医院 4、北京大学第一医院 5、上海长海医院 6、上海中山医院 7、上海市胸科医院 8、武汉亚洲心脏病医院 9、四川大学华西医院 10、中南大学湘雅医院 11、中南大学湘雅二院 12、沈阳军区总院 13、华中科技大学附属协和医院心外科 14、西安交大学医学院第一附属医院心血管外科、,15、哈尔滨医科大学附二院 16、广东省人民医院 17
7、、第一军医大学南方医院 18、广州中山大学第一医院 19、泰达国际心血管病医院 20、第四军医大学西京医院 21、吉林医院中日联谊医院 22、山东大学齐鲁医院心外科 23、烟台毓璜顶医院 24、山东省千拂山医院 25、福建省协和医院 26、安徽省立医院心脏外科 27、第三军医大学新桥医院全军心血管外科中心,单击添加,试验方案,试验设计,随机 盲法 对照,试验方法,两组术中心肌血运阻断前和开放升主动脉，复灌后1015min于右心耳取组织块，关察心肌组织形态学变化。,试验分组,瓣膜替换组：又随机分为对照和用药患者 CABG组：又随机分为对照和用药患者,注射用心肌肽在心脏手术中对心肌的保护作用的临床
8、研究,中国循环杂志2007年10月第20卷第5期（总第135期）阜外医院，李立环，史春霞等。,两组体外循环前后心肌组织病变分值比较（xs）注:与CPB前比较P0.01；本组用药患者与对照患者比较P0.01。CPB：体外循环;CABG:冠状动脉旁路移植术。中国循环杂志2007年10月第20卷第5期（总第135期）阜外医院，李立环，史春霞等。,本研究结果表明，心脏停跳液中加入心肌肽临床使用安全，可明显减轻心肌细胞的组织形态学损伤。对体外循环下心脏手术患者的心肌有一定的保护作用。,试验结果,中国循环杂志2007年10月第20卷第5期（总第135期）阜外医院，李立环，史春霞等。,1、心肌细胞阿霉素损伤
9、模型建立 2、实验分组：阴性组：含10%小牛血清的培养液阳性组：含10%小牛血清的培养液配制阿霉素，终浓度1mg/L实验组：在阿霉素损伤心肌细胞中按1、5、10 mg/L浓度加心肌肽，培养24h后测定。,心肌肽抗培养心肌细胞阿霉素损伤作用,中国病理生理杂志2003.19（6）：818-820，中国人民解放军第458医院，孔祥平，李茹冰等。,实验结果,CMP对阿霉素损伤心肌细胞CPK、LDH、线粒体脱氢酶活性及心肌细胞内游离Ca2+的影响,p0.05, p0.01 vs ADM group,ADM即阿霉素,中国病理生理杂志2003.19（6）：818-820，中国人民解放军第458医院，孔祥平，
10、李茹冰等。,结 论,1、阿霉素主要通过产生醌自由基损伤生物膜系统，心肌细胞线粒体膜损伤后，细胞有氧代谢能力下降和能量供应不足； 2、心肌肽可剂量依赖性地显著降低阿霉素损伤心肌细胞外液CPK活性和LDH活性，以及可剂量依赖性地提高细胞内线粒体脱氢酶活性； 3、结果提示：心肌肽可减轻阿霉素对心肌细胞的损伤作用。,中国病理生理杂志2003.19（6）：818-820，中国人民解放军第458医院，孔祥平，李茹冰等。,单击添加,试验方案,病例选择,法乐氏四联症( TOF) 43 例右室双出口(DORV) 11 例 完全性心内膜垫缺损(C- ECD) 9 例，平均年龄8.22岁,试验方法,观察心肌酶学指标
11、： 磷酸肌酸激酶（CK） 磷酸肌酸激酶同工酶 （CKMB ） 心肌钙蛋白含量（cTnI）,试验分组,随机分为： 心肌肽组 （32例） GIK对照组（31例）,注射用心肌肽在复杂先心病根治术中对心肌保护作用的临床研究,中国医药导报2008年2月第5卷第4期，武警总医院心血管外科，邱立成，石海燕等。,两组患者血浆心肌酶谱在不同时间点的变化,与术前比较, P0.05, P0.01; 与对照组比较, P0.05, P0.01,试验结果两组术后心肌酶谱、cTn- I 均较术前高, 两组间术前和术后心肌酶谱无显著性差异, 但cTn- I 治疗组较与对照组有显著性差异。故心肌肽在阻断时间较长的复杂先心病根治
12、术中可能对心肌起到更明显的保护作用。,老年科,心外科,小儿科,心内科,肿瘤科,目标科室,安全性高，不良反应极少,不良反应重且多,无活性化学合成,重复仿制、报批生产企业众多,人体吸收利用率低,一类新药原研，专利保护20年,起效快，吸收好 ,活性小分子多肽,注射用心肌肽,一般心肌保护用药,处方资料,商品名 开地米丁TM (Cardiomyopeptide) 通用名 注射用心肌肽 适应症 心脏外科手术围术期用药 禁忌症 生物制品过敏史者慎用 剂 型 注射剂 规 格 20mg/支,用法用量： 冠脉搭桥体外循环术、瓣膜置换术： 麻醉后，缓慢静脉 滴注心肌肽1mg/kg(滴注时间约30min),第一次灌注
13、在停跳液中一次性加入心肌肽2mg/kg,术后3日每日静脉滴注心肌肽3mg/kg，滴速为12ml/min,或遵医嘱。 冠脉搭桥非体外循环术：麻醉后，缓慢静脉滴注心肌肽3mg/kg(滴注时间约30min),至手术结束，术后3日每日静脉滴注心肌肽3mg/kg ，滴速为12ml/min,或遵医嘱。 注： 用5%葡萄糖或0.9%氯化钠250500ml溶解，缓慢滴注。,偶有恶心，呕吐，皮疹，停药后症状消失。,偶有酸胀痛感等局部刺激症状，减慢滴速症状消失。,过敏反应：如出现过敏反应，应该停药或遵医嘱。,不良反应,科研情况,1、国家“九五”重点科技攻关项目 2、国家“十五”重大科技专项（863计划） 3、辽宁省重大科技专项,专利一,专利二,专利三,1、获得心肌肽3项发明专利 2、完成国际专利报护(PCT)申请,衷心感谢各位专家的支持！ 诚意邀请方便时到我公司参观、指导！谢 谢！,
