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1、癫痫药物治疗的新趋势,李雪梅 潍坊医学院附属医院神经内科,药物: 依然是癫痫治疗的主要手段,抗癫痫药物治疗：新药在临床使用逐渐增多 精神心理学干预 外科治疗：迷走神经刺激术 生酮饮食,NICE clinical guideline 137.National Institute for Health and Clinical Excellence.2012;1-115.,癫痫治疗: 不容乐观的的现状,全球5000万癫痫患者，40%没有得到有效治疗1 中国800-900万癫痫患者，约2/3没有得到正确治疗2 造成沉重的社会和经济负担 少有针对癫痫病人的完整防治计划 许多病人对自身疾病缺乏正确的认识
2、1 特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1儿童、妇女、老年患者,1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White Paper on Epilepsy. Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003 2，Natl Med J China, April 10,2002, Vol 82,No.7,癫痫相关的国际组织或机构,International League Against Epilepsy (ILAE) 目前为止共有83个会员国 主要作用 鼓励癫痫
3、的学术研究，提高癫痫的诊治 致力于对癫痫专业人士的教育和培训 提倡对癫痫患者的社会支持和关爱,癫痫相关的国际组织或机构,International Bureau of Epilepsy (IBE) 到目前为止一共有75个会员国 主要作用 提高癫痫病人生活质量 提高公众对癫痫的认识和关注 对癫痫患者提供社会支持 鼓励和培养癫痫患者独立生活的能力 对相关病人的社会研究提供支持,1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White Paper on Epilepsy. Epilepsia
4、Volume 44.supplement 6.2003,1997年 “全球抗癫痫运动”，旨在全球改善对癫痫的认识、治疗、服务与预防。 2005年“国际癫痫日”，每年2月第二个星期一。 2006年“国际癫痫关爱日” ，每年6月28日。,1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White Paper on Epilepsy. Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003,癫痫国际组织的相关活动,癫痫临床诊治过程 The Process of Clinica
5、l Inference,试验证据 Experimental Evidence,专家意见 Expert Opinion,行动 Action,个人经验Personal Experience,在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见是一个很好的补充 Expert opinion considered a reasonable supplement when data on a topic is incomplete or lacking,癫痫治疗指南意见的优缺点,优点治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验（RCTs)结果的基础上，符合循证医学的原则，具有科学的严谨性，客观性 不足滞后性；试验设计不能完全
6、代表临床实际情况,癫痫治疗专家共识的优缺点,综合癫痫领域顶尖专家的意见，达成对癫痫治疗的共识 形式：研讨会，圆桌会议，问卷调查 优点：及时，贴近临床实际 缺点：有时会带有专家的一些偏见 人数带有一定的局限性 如何克服缺点： 尽量选择不记名式的问卷调查 样本尽量大（考虑地域性） 问卷设计尽量客观，对结果进行客观统计学分析,Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,癫痫治疗的新进展,过
7、去十余年较大的进展 癫痫诊断新仪器设备的问世, 如VEEG 抗癫痫新药在临床越来越多的使用 癫痫外科定位及术前评估的完善和手术治疗 生酮饮食,Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,内容,抗癫痫药物选择的新趋势,抗癫痫药物及传统选药原则,传统用药面临的挑战,癫痫药物的发展历史,1937年,1857年,1857 溴化物,1912 巴比妥类,1967年,1987年,1938 苯妥英钠
8、,1938，扑米酮 1960，乙琥胺 1963，卡马西平 ,1967 丙戊酸*,广谱AED开创了新纪元 第一种以作用机制为基础的AED 不良反应较之前AED轻,新型AEDs 1989，唑尼沙胺 1989，氨己烯酸 1991，拉莫三嗪 1993，加巴喷丁 1993，非氨酯 1994，司替戊醇 1995，托吡酯 1997，噻加宾 1999，奥卡西平 2000，左乙拉西坦 ,*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）,常用抗
9、癫痫药物分类,卡马西平 丙戊酸钠 苯妥英钠 苯巴比妥 乙琥胺,托吡酯 奥卡西平 左乙拉西坦 拉莫三嗪 唑尼沙胺,传统”老”药 VS “新”型药物,普瑞巴林 卡巴喷丁 非氨酯 氨已烯酸 塞加宾等,癫痫药物治疗的指征,1,2,应尽可能依据癫痫综合征类型选择抗癫痫药物，如果诊断不明确根据癫痫发作类型做出决定。,当癫痫诊断明确时应开始抗癫痫药治疗，除非一些特殊情况需与患者或监护人进行讨论并达成一致。,中国抗癫痫协会.中国癫痫诊疗指南.2015,中国抗癫痫协会2015版中国癫痫诊疗指南指出：,AEDs应在癫痫的诊断明确之后开始使用，如果发作性质难以确定，应该进行一段时期的观察，再做决定。2. 根据国际抗
10、癫痫联盟的最新定义，至少有一次无固定诱因的癫痫发作是癫痫诊断的基本条件，单次或者单簇的癫痫发作如难以证实和确定在脑部存在慢性的功能障碍时，诊断必须谨慎。所以一般认为在出现第二次无诱因发作之后才应该开始AEDs治疗。,癫痫药物治疗的传统指征,2.但是针对以下一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗： 并非真正的首次发作，在一次全面性强直-阵挛发作之前，患者有过被忽视的失神或肌阵挛等发作形式，此类患者再次发作的可能性很大，应该开始AEDs治疗。 部分性发作、有明确的病因、影像学有局灶性异常、睡眠中发作、脑电图有肯定的癫痫样放电以及有神经系统异常体征等。这些因素预示再次发作的风险增加，可以在
11、首次发作后征得患者及家属同意后开始AEDs治疗,癫痫药物治疗的传统指征,2.但是针对以下一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗： 虽然为首次发作，但其典型的临床表现及脑电图特征符合癫痫综合征的诊断，如Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛等，可以在首次发作后开始AEDs治疗。 患者本人及监护人认为再次发作难以接受，可向其交待治疗的风险及益处，与其协商后开始AEDs治疗,癫痫药物治疗的传统指征,3. 有部分患者虽然有两次以上发作，但发作间隔期在1年以上甚至更长，此类患者是否需要药物治疗值得商榷。由于发作间歇期太长，对于疗效的判断和适宜剂量的选择都比较困难，而且可能导致患者依从性不
12、好，所以在向患者及监护人说明情况后，可以暂时推迟药物治疗。4.有明确促发因素的发作，如停服某种药物、酒精戒断、代谢紊乱、睡眠剥夺或者有特定促发因素的反射性癫痫等，可能随潜在的代谢性疾病的纠正或去除诱因而使发作消失，并不需要立刻开始AEDs治疗。,癫痫药物治疗的传统指征,选用AEDs需综合考虑的因素,个体化治疗,达到治疗剂量的时间,禁忌症,副作用,服药次数及恰当剂型,特殊人群,药物相互作用,药物来源及费用,中国抗癫痫协会.中国癫痫诊疗指南.2015,起始单药治疗,特发性全面性癫痫的治疗步骤 症状性部分性癫痫的治疗步骤,2011中国抗癫痫药物应用专家共识：首次治疗（步骤一）100专家选择单药,神经
13、病学分会脑电图与癫痫学组中华神经科杂志. 2011;44(1):56-65,传统选药方法,*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）,内容,抗癫痫药物选择的新趋势,抗癫痫药物治疗的基本原则,传统用药面临的挑战,对癫痫与发作类型的认识在发生变化,癫痫持续状态、 脑外伤、卒中 -类型 -严重程度 -部位,原发性损伤,(在受到损害之时),-脑膜损害,-血管损害,-神经元坏死(急性),-轴突损伤,患者相关因素,-基因背景,-年
14、龄,-性别,-酒精，药物滥用,-其他疾病&治疗方式,-急性治疗,继发性损伤,(受损伤之后的小时-天-周-月),-水肿,-电解质紊乱,-兴奋毒性,-低氧，局部缺血,-微血栓,-炎症,迂回重组,-神经元坏死(延迟),-神经胶质细胞死亡,-神经再生,-胶质细胞再生,-轴突损伤,-可塑性(轴突、树突细胞),-血管新生,潜伏期 (癫痫发生),癫痫,药物难治性癫痫,复发,发作控制良好,病情无发展,行为与认知的恶化,情感障碍,记忆缺陷,感觉运动障碍,Pitknen A, et al. Epilepsia. 2007;48(suppl2):13-20.,全身性癫痫可表现为部分性发作的特征,在20例全面性癫痫患
15、者中：EEG表现：7例（35%）为局灶性发作间期痫样放电；6例（30%）有短暂性颞叶慢波临床体征：7例（35%）表现为局灶性癫痫发作,Leutmezer F,etal. Epilepsy research. 2002;50(2002):293-300.,青少年肌阵挛性癫痫EEG为局灶性发作,266例脑电图存在异常的肌阵挛性癫痫患者中，92例患者表现为局灶性脑电图异常,Jayalakshmi SS,et al. Acta Neurol Scand. 2010;122:115-23.,青少年肌阵挛性癫痫患者脑电图显示出非对称性的左侧（A）和右侧（B）额叶尖波活动,成年患者失神发作间期可出现局灶性E
16、EG,55例被诊断为失神发作的患者中，34%的患者可观察到局灶性改变,Matur Z, et al. Seizure 2009;18:352-8.,3Hz的棘慢波放电,额颞区中等振幅 的持续慢波,传统AEDs与新型AEDs的认识更加深入,1 Kwan P, et al. N Engl Med. 2000; 342(5):314-315 . 2.Payakachat et al. Journal of Managed Care Pharmacy.2006;12(1):55-60.,KOMET研究:丙戊酸钠缓释剂无发作率高于LEV,EAD (95% CI): -5.4 (-12.7 to 1.9),EAD (95% CI): -5.7 (-13.4 to 1.9),EAD (95% CI): -7.5 (-16.4 to 1.3),EAD (95% CI): -7.2 (-16.5 to 2.1),Trinka E, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:1138-47.,
