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1、 Introduction of Cytokines Classification of CKs Biological Activities of CKs Cytokine Receptor (CKR) Clinical Application of CKs,Cytokines,细胞因子,.Introduction of cytokine (CK),A.Biological properties B.Secretory feature C.CKs network,1.Conception of CK,2.Common properties of CKs,-由免疫细胞及非免疫细胞 经刺激而合成、
2、分泌的一类具有多 种生物活性的小分子蛋白质,细胞因子的来源,活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是T细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。 基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。 某些肿瘤细胞。,细胞因子分布,多数细胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于组织间质和体液中，但某些细胞因子如TNF可以跨膜分子形式表达于产生细胞的表面。,5,细胞因子的结构,6,通 过 受 体 发 挥 作 用,一、研究简史,第一个时期：5070年代中期,1974 细胞因子,1957 Isaacs发现IFN,1962 巨噬细胞移动抑制因子,1969 单核因子，淋巴因子,第二个时期：70年
3、代中后期80年代初期,一、研究简史,主要问题：一种因子多种名称一种作用一种因子,重点研究了其产生及其靶细胞、性质、作用、检测方法,1979年，统一命名白细胞介素,二、细胞因子的共同特性,（一）结构特点: *属低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白 *分型：分泌型和跨膜型（TNF；TGF-；SCF） *存在形式：单体(IL-1,2等)；二聚体（IL-5，12）；三聚体（TNF).,功能与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关。 3.作用方式:自分泌、旁分泌和内分泌；,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于比邻细胞,作用于分泌
4、细胞自身,细胞因子分泌的方式,11,CKs的共同特性及作用特点 1.高效性： 靶细胞-受体；高亲和力结合 2.分泌性： 旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限 3.多效性： 一CK多靶多效 4.重叠性： 多CK一靶一效 5.协同性： 一CK强化它CK 6.拮抗性： 一CK抑制它CK 7.网络性： 多CK互相平衡 8.同源性和多源性,12,IL-2 IFN- TNF-,细胞因子的同源性与多源性,IFN-,T细胞,T细胞,NK细胞,13,IL-4,肥大细胞,Th细胞,细胞因子的多效性,14,细胞因子的协同性,IL-4 IL-5,15,细胞因子的重叠性,IL-2 IL-4 IL-5,重叠性 IL-2,4,
5、7,9,12 T细胞增殖,双向性抗肿瘤 适量 TNF过量BSS (细菌性脓毒 血症休克),协同作用IL-1 IL-4 B 细胞增殖,拮抗作用 IFN- + LAK细胞增殖 TGF-,多效性,IFN-,LAK,B,Th2,NK,增殖,分化,分泌活性,杀伤活性,(IL-1 + IL-4),CK介导免疫细胞间的通讯,(1)直接(direct):,表面分子,(2)间接(indirect):,18,细胞因子间可相互诱生：IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。 细胞因子可调节细胞因子受体的表达： IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达
6、；IL-1能降低TNF受体的密度，细胞因子与生物活性之间的相互影响。 B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。,19,细胞因子间可相互诱生：IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等； IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。 细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度。 细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。,网络性,NK1+T,IL- 4,骨髓基质细胞,IL-1 IL-6 IL-7 SCF,造血干细胞,IL-1
7、 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,IL-1 IL-8 TNF-a,IL-1 TNF-a,IL-10 IL- 4,IL- 4 IL-6,IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b,IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-b,IL-4,IL-4,内皮细胞,IL-4,IL-4,IL-2 IFN-g,IL-10 IL-13 IL-4,NK 细胞,IFN-g,IL-2,IL-2 IFN-g,IL-2,IL-2 IL-12,G-CMF IFN-g GM-CSF,IL-12,IL-1 TNF-a TGF-b
8、PDGF FGF,M-CSF GM-CSF,内皮细胞,纤维母细胞,下 丘 脑,IL-1 TNF-a,M-CSF GM-CSF,IL-1 IL-6 TNF-a,IL- 4,IL- 6,IL- 4,21,细胞因子的主要生物学作用抗感染和抗肿瘤作用 免疫调节作用、 参与细胞凋亡 刺激造血细胞增埴分化 促进各种细胞的生长和分化 参与和调节炎症反应 细胞异常可导致疾病的发生,活化作用 旁路刺激作用 抑制作用 诱导调亡,22,促进免疫细胞的分化,三 细胞因子的功能分类,白细胞介素(interleukin, IL) 干扰素(Interferon, IFN) 集落刺激因子(colony stimulating
9、 factor,CSF) 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 生长因子(Growth factor, GF) 趋化因子(chemokine CK),白细胞介素(Interleukin, IL),IL-1,1 产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2 介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应.及造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。 3 种类：IL-1-IL-30,表4-1 白细胞介素的特性（IL）,27,IL-1与临床,（1）发热：IL-1是一种内源性热原质（endogenous pyrogen),
10、 引起发热与内毒素不同，IL-1对热敏感，反复注射不产生耐受。 IL-1引起发热的机理之一，可能是IL-1促进单核-巨噬细胞释放PGE2，刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热和感染性休克。 阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2的合成，可作为解热剂。,28,（2）促进肝细胞合成急性期蛋白（APP，acute phase protein)： 如C-反应蛋白、酸性糖蛋白（-acid glycoprotein，AGP）以及某些补体的组分，有利于机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之一。 （3）对间质细胞和其它细胞的作用：类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后可分泌IL-1，刺激滑膜/软骨/成纤维细胞分
11、泌大量PGE2、胶原酶和中性蛋白酶等； 导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部血管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。,29,（4）抗肿瘤作用：由于IL-1能协同IL-2、IFN-诱导CTL和NK细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞IL-2受体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用IL-1治疗肿瘤。 （5）抗放射作用（radioprotective)：小鼠注射IL-1 100ng在950R照射条件下，可提高白细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。 临床上已试用IL-1治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现IL-1能降低血糖水平，有可能成为治疗糖尿病的新药。,30,3
12、.与IL-1有关的疾病,31,在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细胞培养上清中，发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因子，称为IL-1受体拮抗物(IL-1RA, interleukin 1 receptor antagonist)又称IL-1受体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein, IRAP)。,4.IL-1受体拮抗物,32,IL-2,1.发现与命名 1976年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养，称为T细胞生长因子（t cell growth factor,TCGF）；1979
13、年统一命名为白细胞介素2 （interleukin 2,IL-2)。,IL-2生物学效应,促进细胞活化增殖,增强细胞活性,促进细胞增殖和分泌抗体,34,35,3.与IL-2产生和表达异常有关的疾病,36,IL-2R,成年人T细胞白血病发生机制,白细胞介素的特性（IL）,白细胞介素的特性（IL）,42,43,44,45,细胞因子在TH细胞分化中的作用,干扰素(Interferon,IFN),具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。能刺激多种细胞（单核巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞）产生一种糖蛋白 I型干扰素：IFN-, IFN-, IFN-; 产生细胞：白细胞、成纤维细胞、病毒感染细胞等； 作用：抗
14、病毒。 IFN-是最早发现的细胞因子。 应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS,II型干扰素：IFN-； 产生细胞：活化T细胞和NK细胞； 作用：重要的免疫调节功能。,V,吸附病毒的膜片,病毒繁殖被抑制,IFN的发现,刺激细胞产生抑制蛋白激活因子,抗病毒蛋白酶,抑制生物合成,I 型干扰素产生以及作用机理示意图,干扰素,激活干扰素基因,具有种属特异性,抗病毒蛋白酶基因活化,干扰素抗病毒作用的机理抑制病毒蛋白生物合成,干扰素,表1,干扰素生产车间,临床上常用的干扰素有哪些制剂,自然干扰素 人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-N1），葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为惠福仁。 人体白细胞重
15、组干扰素 IFN1b：世界上第一个采用中国人干扰素基因克隆和表达的IFN1b型干扰素，商品名为赛若金，深圳科兴生物制品有限公司生产 IFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素；沈阳三生公司生产的因特芬；辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安。 IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰素；天津华立达公司生产的安福隆；安徽安科公司生产的安达芬。复合干扰素 安进公司（美国）生产的复合干扰素C-IFN，商品名为干复津。其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自然产生的生物合成干扰素。,干扰素-/的生理作用,干扰素-/的生理作用主要有：广谱的抗病毒作用；抑制某些细胞的生长，如抑制成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和造血细胞的增殖；免疫调节作用；抑制和杀伤肿瘤细胞。干扰素制剂有自然的和重组的两类。临床应用的干扰素主要是从大肠杆菌中获得的基因重组蛋白，仅表现单一亚型，如-1b。干扰素的临床应用于：1.治疗病毒性感染，干扰素对乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宫颈炎、新生儿病毒性脑炎以及病毒性感冒均有一定疗效。2.治疗肿瘤，干扰素对多种肿瘤近期有良好疗效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病等。,
