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1、阿片药物治疗癌痛中的依赖问题,盐城市肿瘤医院 肿瘤内科 夏月琴,中国麻醉药品人均消耗在世界的排名,A: 发达国家; B: 发展中国家; C: 中国 A:B = 78.78; A:C = 59.68 B:C = 0.76,两类国家2009年吗啡的医疗消耗量比较,吗啡的医疗消耗量,常见的误区,非阿片类比阿片类更安全 只在疼痛剧烈是才用镇痛药 疼痛治疗能使疼痛部分缓解即可 只有终末其癌症患者才能用最大耐受剂量阿片类镇痛药 长期用阿片类镇痛药不可避免会成瘾 阿片类药物广泛使用，必然造成滥用 一旦使用阿片类镇痛药，就可能终身需要用药 对阿片类药物剂量的增加应该有所保留 如果患者要求增加阿片类药物剂量表明
2、其产生耐受或成瘾,主要内容,阿片药物的起源与发展 阿片依赖的基本要素 诊断标准 处方阿片发生成瘾的可能性 缓释制剂的价值 规范化治疗是预防阿片依赖的关键 总结,阿片的起源,阿片类药物是源自一种植物内含物 罂粟在植物上属于罂粟科（papaver somniferum）,其种名来自拉丁文，意为催眠，是植物学之父林奈（Linnaeus）1753年在植物学一书中首次命名。 罂粟来自一个庞大的植物家族，有28属，250多种，其中大部分生长在北半球温带或亚热带地区。 只有鸦片罂粟和苞鳞罂粟可以生产一定数量的鸦片,传统上罂粟花是白色的，也可能有粉红、猩红、浅紫或是所有这些色彩的交汇；种子完全无害。,鸦片使用
3、的方法,配成饮料 吸食,上帝之药-吗啡的发现,早在18世纪，医生和药剂师就开始寻找致使鸦片产生神奇属性的核心物质 1908年，泽尔蒂尔纳在药物学杂志发表了他57个试验结果,将氯酸盐在鸦片浸液中的化学反应，并且得到了一种新的、独立的化学物质，它呈碱性而不是酸性 去除了生物碱的鸦片没有效果，但生物碱本身却有10倍于已经加工过的鸦片的药效 他用希腊睡梦之神摩耳甫斯(Morpheus)的名字命名他的发现物质为“morphium”,吗啡成瘾的起源,最初医学界认为吗啡是良性的、无害的信念鼓舞下，吗啡开始成为欧洲富人的时尚消遣，外加注射吗啡不会致瘾的信念，大部分吗啡瘾君子来自富有的中产阶层和上流社会 造成吗
4、啡瘾的另一个因素是大剂量注射 战伤镇痛使吗啡大剂量使用，照成了战后鸦片瘾成为行伍病。,成瘾定义,美国精神病学会（APA）已经用物质依赖性替代了成瘾物质依赖性分为：心理依赖性和身体依赖性，其中心理依赖性代替了成瘾的概念,成瘾的定义,药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态。它表现出一种强迫性连续定期用该药的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。 成瘾的核心特征是患者明确知道自己的行为有害但却无法自控 可以发生或不发生耐受性同一人可以对一种以上的药物产生依赖性,身体依赖性(physical dependence),依赖性药物长
5、期作用于人体，使人体机能产生适应性改变，形成在药物作用下的新的平衡状态。一旦停药，生理功能就会发生紊乱，出现一系列严重反应，称戒断症状，是一种反跳现象，表现出与药物原来作用相反的症状主要表现为： 停药后出现戒断症状（特点：特征性、反跳性、出现时间与所依赖药物的作用时间相关） 耐受性（特点：作用强度减弱，作用时间缩短） 生理依赖性（physiological dependence）,精神依赖性(psychic dependence),药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，用药者对药物产生内在的异常强烈渴求感，不顾一切地寻觅和使用毒品，重复体验和享受“欣快感”，避免断药后的身心折磨。特
6、点：一旦产生，难以根治往往先于身体依赖性产生与否与速率和个体精神状态、用药目的相关心理依赖性(psychological dependence),药物依赖性的分类和解释,药物依赖性的含义比原有的药物成瘾性要广，它包含精神依赖性和身体依赖性两个方面内容，而药物成瘾性不能包括这两个方面内容。 长期以来，人们误将戒断症状作为判断药物成瘾性的主要依据。实际上，药物成瘾性指的是药物的精神依赖性，而非它的身体依赖性，这一错误认识在20世纪90年代得到了澄清。 因此，对“药物成瘾性”即药物精神依赖性的正确认识应该是药物或物质所产生的特殊精神效应，它表现为对该药物或该物质的强烈渴求感和欣快感，出现反复的、难以
7、自我控制的强迫性（compulsive）觅药行为和用药行为。,精神依赖性是反复发作的慢性脑病,医学研究证明：药物成瘾性（即精神依赖性）是一种脑病，这是因为调节、形成和控制人们的认识(认知)、情绪以及社会行为的脑部机制遭到长期滥用毒品的损害，带来一种独特的行为障碍。已证实，中脑边缘多巴胺系统是介导产生欲望和奖赏行为的部位，致依赖性药物对这一系统的反复刺激使这部分脑部的功能发生变化，滥用者对该药产生无法控制的强烈需要(渴求)，并付诸行动，表现为强迫性反复觅药与滥用该药的行为。,药物成瘾机制,病理生理学基础：引起机体内多种神经递质功能的代偿性适应 神经生物学基础：脑奖赏环路，位于大脑边缘系统内由伏隔
8、核、腹侧被盖区和前额叶皮质组成的多巴胺神经环路脑记忆环路，与记忆和情绪活动密切相关的结构有海马回和杏仁核 心理学基础：不论何种人格素质 ，使用毒品一段时间后都会成瘾 遗传学基础：成瘾易感基因的探索处于早期阶段,耐受性,长期使用某种阿片类药物后机体产生的适应状态，导致药物的某一或多种药理作用减弱。 患者也可能对某种阿片类药物的不良反应产生耐受 阿片类药物耐受可分为以下三类：1.疼痛耐受 阿片类药物的镇痛耐受可能在最初几天或几周产生2.对中枢抑制和恶心的耐受 通常与固定剂量阿片类药物治疗57天产生。3.对便秘的耐受 不会产生，长期阿片类药物治疗时应该给予缓泻剂。,耐受性与耐药性,有概念上的区别 耐
9、受性：是指机体对药物反应性降低的一种状态 耐药性： 是指病原微生物对药物的敏感性降低的一种状态 由于长期应用抗菌药物，病原微生物通过产生使药物失活的 酶，改变原有代谢过程等机理，而产生的一种使药物效果降低的反应 有时加大药物剂量也不能再杀死这些耐药病菌,物质依赖的因素,药物制剂 可利用度 纯度 给药途径 个体差异 遗传 药物代谢 精神症状 以往用药情况,环境因素 社会结构 社会态度 同伴的演示效应 就业和教育背景 条件刺激,用强阿片治疗癌痛不易成瘾,循证医学的实证 患者的追求：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求而非为享受“欣快感”(疼痛是成瘾的“天然拮抗剂”) 口服控缓释片剂或其他长效制剂
10、给药可避免瞬间血液浓度高峰的形成 医学监护的保障,口服阿片类药物：成瘾危险性极小,长期用阿片类镇痛药治疗，尤其是口服按时给药，发生成瘾 ( 精神依赖性 ) 的危险性极小阿片类药物成瘾的发生率与药物剂型、给药途径及给药方式有关。静脉直接注射使血药浓度突然增高，容易出现欣快感及毒性反应，从而易于导致成瘾。在慢性疼痛治疗中，采用阿片类药物控释、缓释制剂，口服或透皮给药，按时用药等方法，可以避免出现过高的峰值血药浓度，并且使血液中的活性药物在一定程度上保持恒定。这种规范化的用药方法，可以在保证理想镇痛治疗的同时，显著降低发生成瘾的风险。,癌痛患者阿片类成瘾非常罕见,国外报导：发生率0.03-0.06%
11、孙燕教授： 40余年临床工作，经历到的成瘾患者仅4例，且不是使用缓释制剂者 1990年开展WHO癌症镇痛后，未见成瘾发生,阿片类药物医源性成瘾非常少见,文献报道： 24000例使用阿片类药物，有7例出现成瘾 11882例使用强阿片类药物，有4例出现成瘾 一项针对烧伤的研究，10000例患者中未出现医源性依赖 国内1项有关弱阿片类药物复方制剂使用情况表明，调查3910例患者，用药时间平均21d（一般7-21d，最长1095d)，90例“渴求”中，渴求 “体验欣快感” 1例 国内报道，癌痛病人3500多人，l例产生精神依赖样表现,阿片类药物医源性成瘾非常少见,美国药物滥用警告网络（Drug abu
12、se warning network，DAWN）系统1990-1996年的调查显示：阿片类止痛药的医疗用药明显增加，而在此期间阿片类药物的滥用人数呈下降趋势，医疗用药并未增加阿片类药物滥用的危险中国药物滥用监测中心：2006年-2011年，医疗用麻醉药品和精神药品在药物滥用人群中非法使用或滥用的比例呈明显下降趋势,疼痛治疗的药理学依据,缓释药物的优点,可使用药规律化，减少给药次数，简化疼痛治疗方法，方便患者用药 血药浓度稳定，减少因血药波动使患者感到镇痛效果不佳的问题 稳定的血药浓度可以推迟耐药的出现 可提高患者用药的顺应性，增加睡眠时间，减少疼痛对日常生活的影响,药物的最佳疗效取决于 ？,合
13、理的药物剂型 合适的给药途径 准确的给药剂量 合理的给药时间 必要的联合用药,影响药物体内作用 的药物治疗学因素,晚期癌症治疗的主要目的不再是延长生命， 而是尽可能维持舒适而有意义的生命！WHO癌症姑息治疗中心主任 Robet Twycross,癌痛诊疗规范,治疗原则癌痛应当采用综合治疗的原则，根据患者的病情和身体状况，有效应用止痛治疗手段，持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物地不良反应，降低疼痛及治疗带来的心理负担，以期最大限度地提高患者生活质量。,阿片类药物比非阿片类药物更安全,如果正确滴定用药剂量，防治药物的不良反应，长期用药对肝脏及肾脏等重要器官无毒性作用。 相比之下， NSAIDs
14、类药物长期应用可引起胃肠道和肾脏毒性，并且会明显抑制血小板功能。大剂量对乙酰氨基酚可引起肝脏毒性。因此，如果能正确使用，阿片类比 NSAIDs 更安全。 化疗期间使用NSAIDs风险高， 而阿片类药物相对更安全；使用NSAID时须定期监测肝功能， 转氨酶高于正常值上限1.5倍时应停药。,总 结,“疼痛是成瘾的天然拮抗剂”阿片类药物不易成瘾、器官安全性好积极处理阿片类药物的不良反应，消除顾虑， 合理使用,谢谢大家,为什么用强阿片治疗癌痛不易成瘾？,大量循证医学的实证 患者的追求：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求而非为享受“欣快感”(疼痛是成瘾的“天然拮抗剂”) 口服控缓释片剂或其他长效制剂给药可避免瞬间血液浓度高峰的形成 医学监护的保障,
