足剂量左乙拉西坦是疗效的保证

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1、足剂量左乙拉西坦是疗效的保证,癫痫治疗的方法,药物治疗 外科治疗 生酮饮食 迷走神经刺激术 康复,患病率7.0，全国有900万癫痫病人； 活动性癫痫患病率4.6； 活动性癫痫的治疗缺口：61.8%-75.6%；,我国癫痫的流行病学,治疗中存在的问题,1 诊断问题 2 用药不规范用药量小不合理的2种或2种以上药物合用 3 中药暗中加西药 4 没有经过科学验证的疗法 皮下埋藏药片、“穴位”埋线、 割治、头皮埋磁铁、“治疗仪” 5 偏方、巫术 6 外科治疗 不讲求科学慎重定位，追求数量。,用药前思考,最佳首选药物是什么？ 什么是最佳初始剂量和加量计划？ 不良反应的发生率如何？ 什么是合理的目标剂量？

2、 最恰当的药物组合是什么？,主要内容,简单介绍: 药物量效关系,1,2,6,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,增加药物剂量可能增加疗效但可能降低耐受性,刘丽丽. 临床合理用药杂志 2014; 7(29) : 77 Krumholz A, et al. Neurology. 2015 Apr 21;84(16):1705-13.,疗效 ,耐受性 ,药物剂量,合理的目标剂量应达到疗效和副作用的最佳平衡,8,疗效和副作用的最佳平衡,Edward Faught. Epileptic Disord 201

3、2; 14 (2)_ 114-2,AEDs在体内的量效关系疗效,AEDs的三种可能剂量-疗效模式,疗效随剂量呈线性增加,疗效在较低剂量时即比较稳定，增加剂量获益不明显,达到阈剂量后才出现明显疗效,Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2,剂量疗效的理论型式 剂量比发作减少中位值（）,A曲线代表：苯妥英钠血药浓度 治疗窗：10-20g/ml 中毒量：20-30g/ml 出现眼球震颤 30-40 g/ml 出现运动失调 40g/ml 共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18g/ml时已具有非线性动力学性质。,AEDs在体内的量效关系副

4、作用,左乙拉西坦具有线性药代动力学特征,Patsalos PN. Pharmacol Ther 2000; 8577-85,健康受试者（n=8）单次口服左乙拉西坦（500-5000 mg）的 血药浓度-时间曲线图,左乙拉西坦的Tmax（血药达峰时间）和t1/2（半衰期）不随剂量变化，说明该药在体内表现出线性药代特征 （注：LEV的Tmax=1.3 hr，t1/2为：Adults 68 hr, elderly 1011 hr, children 6 hr）,剂量如何影响左乙拉西坦的 疗效和安全性？,主要内容,简单介绍: 药物量效关系,1,2,13,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当

5、今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,首个AED达无发作的常见剂量,Perucca E, et al. Lancet Neurol. 2011 May;10(5):446-56.,左乙拉西坦在中国成人患者中的处方剂量较低,IMS Report for Keppra 2015 NPS Tracking Study,左乙拉西坦（开浦兰）在成人患者中的平均剂量为1056mg/天，仅略超过最低推荐剂量,左乙拉西坦在成人患者中的日剂量,平均日剂量（mg/d）,亚洲国家的左乙拉西坦平均日剂量,最小有效剂量: 成人：1000mg/d 儿童： 20mg/kg/d

6、最大推荐剂量： 成人：3000mg/d 儿童： 60mg/kg/d,左乙拉西坦量的推荐剂量范围：,左乙拉西坦产品说明书 2009版,左乙拉西坦目标剂量？,1000mg?,2000mg?,3000mg?,4000mg?,左乙拉西坦中国批准的说明书推荐治疗剂量为1000mg/天-3000mg/天,主要内容,简单介绍: 药物量效关系,1,2,18,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,例一：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg）,19,左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫的随机、双

7、盲、安慰剂对照交叉研究,Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,研究概况,20,Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,*A期及B期均有46人提前退出研究,此交叉研究分为4期：基础期、两个连续治疗期（A期和B期）及停药期（或进入随访期） 其中治疗期由24周的加量期（加量速度：1000mg/天，隔两周调整一次）和12周的评估期（稳定剂量）组成,主要疗效指标：平均每周发作次数（即发作频率） 次要疗效指标：有效率（评估期发作频率较基础期降低50%及75%以上的患者百分率

8、）,基础期,治疗期,停药/随访期,治疗序列,结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性,21,Boon P,et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,降低百分比（%）,每周部分性癫痫发作频率较安慰剂降低百分比,P0.001,结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性,22,患者内比较（n=93）分析显示，左乙拉西坦2000mg的有效率（发作频率较基础期降低 50% ）显著高于1000mg（P=0.018）,Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,例二：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs

9、. 2000mg vs. 3000mg）,23,左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫研究的合并分析,所纳入研究概况,24,* 在交叉研究两个阶段中应用同一剂量的患者只记入一次； +. 38 名LEV 4000mg 组病人未纳入安全性分析（因属于超适应症用量）,纳入分析的研究：疗效分析3个、安全性分析4个,H.-J. Meenckea et al. European Journal of Neurology 2006, 13: 942946,左乙拉西坦的疗效随剂量的增加而增加,25,H.-J. Meenckea et al. European Journal of Neurology 2006

10、, 13: 942946,1000mg、2000mg和3000mg剂量组的无发作率（4.7%、6.3%、8.6%）及有效率（28.5%、34.3%、41.3%）均显著高于安慰剂，且从1000mg至3000mg呈递增趋势,主要内容,简单介绍: 药物量效关系,1,2,26,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似 （1000mg vs. 2000mg）,27,不良事件发生率,P=NS,报告有不良事件发生的患者百分率分别为67.5%、75.5%和72.0%，组间

11、差异无统计学意义,Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似 （1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg）,H.J.Meencke et al. European Journal Neurology.2012,13,942-946,安慰剂组及/或左乙拉西坦组 加量期不良反应发生率5,安慰剂组及/或左乙拉西坦组 剂量稳定期不良反应发生率5,主要内容,简单介绍: 药物量效关系,1,2,30,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足

12、剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,总体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好,对AEDs添加治疗难治性部分性癫痫（成人或儿童）的随机对照研究进行的Meta分析：,Meta分析纳入的研究（治疗时间8周）,终点指标： 有效率（癫痫发作频率较基础期减少50%的患者比例） 停药率,*有效率分析包括3项研究，日剂量范围1000-3000mg；停药率分析包括4项研究，日剂量范围1000-4000mg,Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78.,总体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好,左乙拉西坦的有效率（癫痫发作频率较基础期减少

13、50%的患者比例）显著高于加巴喷丁（2.64，95%CI：1.514.63）和拉莫三嗪（1.86，95%CI：1.043.34），且略高于奥卡西平但无统计学差异,左乙拉西坦的停药率显著低于奥卡西平（0.55，95%CI：0.33-0.92）和托吡酯（0.52，95%CI： 0.290.93）,左乙拉西坦与其他AEDs的间接比较（OR）,Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78.,左乙拉西坦更接近理想抗癫痫药的评判标准,Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78.,近期的Meta

14、分析也表明 左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好,Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91.,2011年发表的一项Meta分析对新一代AEDs治疗成人/儿童难治性部分性癫痫的疗效和耐受性进行了评估和比较 共纳入70项对照研究（维持治疗时间8周以上） 安慰剂对照62项，总计12902人 头对头研究8项，总计1370人 主要终点指标： 有效率（癫痫发作频率较基线减少50%的患者比例） 与安慰剂比较 相对疗效（OR） 绝对疗效（NNT，得到1例有利结果需要治疗的患者数） 停药率 相对停药率（OR） NNH（每治疗多少例患者才会发生1例因治疗所致的

15、不良事件）,左乙拉西坦具有疗效更好的趋势 vs.所有其它AEDs,Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91.,与所有其它AEDs的有效率比值比显示，托吡酯的疗效显著优于所有其他AEDs，左乙拉西坦疗效其次,不建议引用这个文献 因为左乙拉西坦并非最优，而且最优药物托吡酯并不是公认最有效药物，降低了结果的效能,左乙拉西坦安全性更好 vs.其它所有AEDs,左乙拉西坦和加巴喷丁的停药率显著低于所有其他AEDs,奥卡西平和托吡酯停药率比值比显著高于所有其他AEDs,Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7

16、):1280-91.,与所有其它AEDs的停药率比值比显示，左乙拉西坦停药率更低，耐受性更好,左乙拉西坦是短期疗效和耐受性 综合效益更好的AEDs之一,Bayesian Network Meta 分析显示，左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊酸钠和加巴喷丁具有更好的短期疗效和耐受综合效益,交点越位于右下方（即NNT低和NNH高），其疗效和耐受性综合效益越好； 交点越位于左上方（即NNT高和NNH低），其疗效和耐受性综合效益越差。,NNT：需治疗人数，表示得到1例有利结果需要治疗的患者数 NNH：每治疗多少例患者才会发生1例因治疗所致的不良事件,Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov 76(5) 649-67,开浦兰符合理想的抗癫痫药物药代动力学特性,