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1、微创与精准并举 -结直肠癌NCCN、ESMO及JSCCR指南对比分析和解读,北京大学国际医院胃肠外科张雁凯 2016-06-27,*,目录,“遗传性结直肠癌,1、大约20的结肠癌伴有家族聚集性，新诊断的腺瘤或浸润性癌患者，其一 级亲属患结直肠癌的风险增加。 2、对于遗传性结直肠癌，NCCN指南要求患者通常在进行基因测序前进行2轮 的筛选：首先基于家族史，其次是对肿瘤组织进行初始检测。 3、为了甄别那些可能属于遗传性结直肠癌的患者，可以对结直肠癌标本进行 2项初始检测：免疫组织化学检测错配修复蛋白表达；分析微卫星不稳定性1；1.HAMPEL H. NCCN increases the empha
2、sis on genetic/familial high-risk assessment in colorectal cancer J. J Natl Compr Canc Netw, 2014, 12(5 Suppl): 829-831.,“遗传性结直肠癌,解释文本：为了甄别那些可能属于遗传性结直肠癌的患者，可以对结直肠癌标本进行2项初始检测：免疫组织化学检测错配修复蛋白表达，因为突变导致该蛋白表达缺失；分析微卫星不稳定性，微卫星不稳定性是错配修复蛋白缺失的结果，是DNA重复单元的插入或缺失所导致的，可通过检测肿瘤组织中短的DNA重复序列的数量改变来判定。如免疫组织化学结果显示， MLH1基
3、因缺失应检测BRAF基因。存在BRAF基因突变表明MLH1表达下降是由体细胞MLH1基因启动子区域甲基化引起的，而并非是通过胚系突变。,“遗传性结直肠癌,NCCN专家组强烈推荐错配修复蛋白检测在所有50岁以下的结肠癌患者中开展，原因在于该群体患遗传性结直肠癌的可能性增加。而在欧洲的ESMO指南中，倾向以70岁作为界限，选择以一种替代策略(即仅对小于70岁的肠癌患者或虽然大于70岁但符合Bethesda标准的肠癌患者进行错配修复蛋白缺陷检测)代替原有的对所有结直肠癌患者进行错配修复蛋白缺陷检测。,“遗传性结直肠癌,解释文本：虽然以70岁为界限会漏诊4.9%的遗传性结直肠癌患者，但是对结直肠癌的诊
4、断率与普查相似(2.1% vs 2.2%)。如果该肿瘤检测确实存在错配修复蛋白缺陷，但未能检测到BRAF突变或是MLH1基因启动子甲基化，则需行胚系遗传检测以明确胚系突变1。而JSCCR指南关于遗传性结直肠癌并未单独列出。总之，欧美在遗传性结直肠癌的诊治意见上已基本达到一致，只是个别细节稍有差异。1.BALMAA J, BALAGUER F, CERVANTES A, et al. Familial colorectal cancer risk: ESMO Clinical Practice GuidelinesJ. Ann Oncol, 2013, 24 (Suppl 6): vi73-vi
5、80.,“直肠癌术前放化疗,1、NCCN指南建议较高局部复发风险的直肠癌，如期(T3-4，淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层)或期直肠癌(淋巴结阳性，无远处转移)进行新辅助治疗，该治疗通常包括局部区域治疗。 2、传统推荐的放疗剂量是盆腔照射4550 Gy/2528次，3或4个照射野，鼓励采用改变体位或其他技术来最大程度减少小肠的照射。5周半的放化疗全部结束后等待510周的间歇期再行手术治疗，以便患者能从术前放化疗不良反应中恢复 1；1.LEVINE R A, CHAWLA B, BERGERON S, et al.Multidisciplinary management of colorectal
6、cancer enhances access to multimodal therapy and compliance with National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines J. Int J Colorectal Dis, 2012, 27(22): 1531-1538,“直肠癌术前放化疗,1、在ESMO指南中，通过高分辨率MRI评估局部复发风险，风险度不同的人群术 前的治疗方案不一样，但均须通过多学科组织讨论患者的局部复发、短期复发风险、长期复发风险和远期效果。 2、对高风险的可切除直肠癌患者推荐术前放疗，可以采用小于1周的
7、短程放疗(总剂量25 Gy，每次5 Gy)，随后立即手术(在首次分割放疗后10 d内)，也可以采用长程同步放化疗(总剂量45.050.4 Gy，每次1.82.0 Gy，加或不加5-FU)；,“直肠癌术前放化疗,1、在JSCCR指南,建议cT3 (SS/A) 或以上，淋巴结阳性的患者进行术前辅助放疗，有利于保护肛门括约肌及提高切除率，但不认为有充足证据支持可以改善生存期。,“遗传性结直肠癌,解释文本：总之，3个指南都对高风险的直肠癌均推荐新辅助放化疗，只是方法和方案上 有差别1。1.ZHANG Q, TEY J, YANG Z, et al. Adjuvant chemoradiation pl
8、us intraoperative radiotherapy versus adjuvant chemoradiation alone in patients with locally advanced rectal cancer J. Am J Clin Oncol, 2015, 38(1): 11-16.,“腹腔镜手术,1、NCCN指南2016年第一版首次以2A类证据推荐直肠癌患者可以选择腹腔镜手术。明确适应症。 2、欧洲肿瘤内科学会的专家对于腹腔镜技术特别推荐于结肠癌，尤其是左半结肠癌，可以安全地开展腹腔镜下结肠切除术。腹腔镜下结肠切除术的长期结果与传统开腹手术的结果相似。只有符合以下标
9、准的情况下，才能实施腹腔镜手术： 技术熟练的外科医师； 没有过去的大手术引起的腹腔粘连； 没有局部晚期疾病、急性肠梗阻或穿孔；,“腹腔镜手术,1、JSCCR专家组认为较多的临床随机对照研究显示对于结肠癌腹腔镜手术能产生与开腹手术相当的安全性及长期存活率。对于经验丰富的手术团队可考虑腹腔镜手术治疗cStage IIcStage III结肠癌，但对于横结肠癌、严重肥胖、严重腹腔粘连的患者，腹腔镜手术仍有难度。 2、腹腔镜直肠癌手术在安全及有效性尚未确定，但仅限于临床研究，仍需要更高级别的证据来支持。1.Toshiaki Watanabe ,Michio Itabashi ,Yasuhiro Shi
10、mada,et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) Guidelines 2014 for treatment of colorectal cancerJ. Int J Clin Oncol, 2015.,“遗传性结直肠癌,解释文本：总之，欧美医生在腹腔镜应用到结肠癌上较为推荐，但是在直肠癌的手术上仍相对保守。,“EMR,1、2010年日本大肠癌规约中，大肠癌接受EMR的适应证为：黏膜内癌（上皮内瘤变）和早期的粘膜下层癌。并且要求肿瘤的直径要小于2cm。但对肿瘤的形态没有要求。 2、指南规定，怀疑存在癌
11、变并接受局部切除的大肠肿瘤术后必须接受病理检查，以判定是否需要接受范围更大的手术治疗。 其中以下四点是肿瘤存在转移的危险因素：（）分化差（低分化或未分化粘液腺癌印戒细胞癌）。（）重度的黏膜下层癌（侵袭深度超过1000微米）。（）簇出2-3级。（）脉管侵袭。 而 2014版的大肠癌规约中去掉了对肿瘤直径的要求。,“EMR,解释文本：众所周知，如果肿瘤直径超过2cm，完整切除肿瘤的可能性就大大下降。如果未完整切除肿瘤，则可能造成病理结果的误差。从而造成患者接受不完全治疗。 而在2014年的大肠癌规约中去除了对肿瘤直径的限制，因为巨大的肿瘤可以通过ESD完整切除从而获得准确的病理结果。除了应用到切除
12、体积较大病变以外，ESD还推荐应用到黏膜内纤维化的病变的切除、慢性肠炎中散在的肿瘤病灶和经过内镜切除后残留的病灶的切除1。,“ISR,1、2014年更新的日本大肠癌治疗规约中直肠癌的局部治疗方法更加丰富。 其中主要表现在增加了经括约肌间直肠切除术（Inter-sphincteric resection,ISR）和丰富了直肠局部切除术。 针对于直肠下部近肛管直肠癌增加了ISR的治疗。 此方法避免了造口手术，提高了患者术后生活质量。 2、ISR手术难度比较大，要根据病灶的病理、侵袭深度、患者年龄、括约肌的功能和术者的手术经验等条件进行综合考虑。但指南中并未对ISR的适应证做更加详细的说明。国内一些
13、学者将ISR的适应证定为：（）肿瘤距离肛缘 5cm以内；（）肿瘤未侵及肛门外括约肌；（）肿瘤分化相对较好，恶性度低。,“ISR,1、ISR的基本操作步骤为：（ ） 按 照TM（ Transanal endoscopic microsurgery ）原则切除直肠肿瘤，达到肿瘤下缘；（）在齿状线以上垂直切入肛门内外括约肌；（）分离肛门内括约肌与外括约肌；（）内外括约肌间的止血（电刀即可，很少用到结扎）；（）切除标本后上端结肠做储袋，拉入肛门外括约肌环内，与肛管做吻合。,“TME,1、指南建议TME不仅可以应用到早期直肠癌的根治，还可以应用于无法或不愿接受造口手术的直肠癌术后吻合口复发的治疗。此术式
14、有损伤小、恢复快、术后生活质量高等特点。,转移性结直肠癌,ESMO指南在结直肠癌诊治方面提出了很多与NCCN指南不同的新观念和新策略，尤其是mCRC诊疗指南；开创性的提出mCRC患者分组，以转移瘤是否可手术切除为核心，联合考虑疾病进展的快慢以及患者对治疗的耐受及需求，而将患者分成不同的治疗组别(组0至组3)，分别适用不同的治疗目标、治疗策略和治疗方法；开创了基于治疗目标的晚期结直肠癌个体化治疗的新篇章，并成为mCRC的标准诊治策略。,转移性结直肠癌,转移性结直肠癌,转移性结直肠癌,解释文本：2015年7月西班牙巴塞罗那召开的WCGIC(世界胃肠肿瘤大会)上，指南执笔人van Cutsem教授代
15、表指南写作专家组介绍新指南时，着重提出，新版指南将不再沿用旧版的将mCRC患者分为4组的做法(表-1)，原因就是在临床实践中，组1和组2，以及组2和组3之间没有明确的界限，临床很难分开，不具有可操作性。因为分组的主要依据，除了转移瘤可切除性这个核心标准(甄别组0与其他组别)外，还纳入了肿瘤进展快慢、肿瘤相关症状等因素(甄别组2和组3)，而后面这两个因素主要是肿瘤生物学行为的外在体现，从而使得临床界定变得异常困难，因为，目前尚未有公认的标准在肿瘤初诊时对其生物学行为做出准确预判。这也是传统ESMO患者分组的局限之处。,转移性结直肠癌,在2015版指南中，将mCRC疾病分为两大类：oligomet
16、astatic disease(OMD,寡转移性疾病)和metastatic disease(转移性疾病)。,转移性结直肠癌,寡转移(OMD); OMD是近几年在肿瘤学领域新兴的一个名词，与中文“寡”对应的“孤立”意思并不同的是，肿瘤学领域的寡转移，业界的定义一般指转移灶数目少于5个的特殊时期，其含义是指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段。从定义上可以看出来，OMD代表的是一个疾病解剖学或组织上的分布状态，是相对客观的、容易界定的。,转移性结直肠癌,寡转移治疗的关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾预防远处转移。这个治疗理念与策略对于mCRC尤其重要。在新版指南中，OMD概念的提出揭示了两方面的信息：一，局部治疗是OMD治疗策略中的重要组成部分，能为显著延长患者生存，甚至带来治愈机会;局部治疗方法中手术切除是最主要的;二，按治疗方法可以对疾病进行分类。按照是否可手术切除，过去我们将mCRC分为“可/适合切除”和“不可/适合切除”mCRC，相信以后将会变为“可/适合局部治疗”mCRC和“不可/适合局部治疗”mCRC。,
