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1、胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008) 解读 阜外心血管病医院急重症中心,胺碘酮的应用现状,胺碘酮在抗心律失常药物治疗领域占据重要地位 应用不足与应用过度现象并存 作用机制复杂，仍在探讨 尚无更有效、更安全的药物取代 最大程度获益、减少风险、合理应用仍是主题,指南的更新,2004版胺碘酮抗心律失常应用指南,胺碘酮抗心律失常应用指南制定于2004年 主要根据的蓝本为2000年美国公布的Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiodarone 2004年指南为临床正确使用胺碘酮起到了推进和规范的作用 该指南的整体
2、结构和大部分内容今天仍然适用,2004版胺碘酮指南的不足,主要根据国外指南编制，没有国内的材料 文中与胺碘酮无关的内容较多。如房颤的药物转复 引证循证医学的材料不够，参考文献少 存在一些表述不十分正确的说法如：“经连续3次有效放电除颤并在加用肾上腺素后再次除颤未能成功复律者： 即刻用胺碘酮300 mg静脉注射，以5 葡萄糖稀释，于10 min注射完毕(切忌快速推注)，然后再次除颤。”,2004年来的新情况,出现了一些新的循证医学的材料，但不多SCD-HeFT试验结果公布在ICD后的应用在外科的应用 国际上更新了有关心律失常的各项指南ESC/ACC/AHA房颤指南ACC/AHA/ESC室性心律失
3、常和猝死预防指南ACCP围术期房颤指南Prescribing Amiodarone：An Evidence-Based Review of Clinical Indications2007年美国更新了A Practical Guide for Clinicians Who Treat Patients with Amiodarone: 2007,美国胺碘酮指南更新,我国胺碘酮指南更新的指导思想,保留正确而有循证医学证据的内容 反映当今有关的心律失常治疗的理念 更加明确胺碘酮在各种临床应用中的定位 增加实用性,2008年我国胺碘酮指南的更新修改思路,“更新”而非重新制定 整体结构和主要内容仍然沿
4、用2004版指南 不以国外任何指南为蓝本，自行检索国外文献和循证医学的材料 加入我国有代表性的文献资料 修改一些不正确之处 参考国内外2004年后有关心律失常领域新指南,修订过程,2007年8月启动 2007年812月文献检索 2008年12月指南修订 2008年34月征求专家组意见 2008年6月6日专家组会议定稿 2008年9月在中华心血管病杂志和中国心脏起搏与心电生理杂志同时公布发表,药理作用及电生理作用机制,胺碘酮的细胞电生理作用,胺碘酮是以类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具、类抗心律失常药物的电生理作用。,胺碘酮的细胞电生理作用,轻度阻断钠通道（类作用），但没有类抗心律失常药物
5、的促心律失常作用。 阻断钾通道（类作用）。可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr ），特别是开放状态的IKs。此外，胺碘酮还可阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur ）和内向整流钾电流（IK1）。 阻滞L型钙通道（类作用），抑制早期后除极和延迟后除极。 非竞争性阻断受体和受体，有类似受体阻滞剂的抗心律失常作用（类作用），但作用较弱，因此可与受体阻滞剂合用。,胺碘酮的细胞电生理作用,就整体电生理而言，胺碘酮延长动作电位时程，但基本不诱发尖端扭转型室性心动过速（室速）。这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的动作电位时程，但不诱发后除极电位，不增加复极离散。,Iks在室壁复极离散中作用,动
6、作电位23相复极主要依赖于Ikr和Iks Ikr 在三层心肌均质性表达，但M细胞量多，QT间期长度主要取决于M细胞的APD Iks在三层心肌非均质性表达，M细胞表达小，Epi细胞表达大，因此正常复极离散来自Iks表达的差别 HF或肥厚心肌，M心肌Ikr ，APD延长，复极离散加大如加用Ikr阻滞剂，使复极离散更加大如加用Iks阻滞剂，则延长Epi细胞APD，使复极离散缩小,基线 Iks阻滞 正常心肌心衰心肌正常心肌应用Iks阻滞剂APD延长，复极离散不增加心衰心肌复极离散加大，应用Iks阻滞剂，复极离散缩小,Pajouh M. et al. Heart Rhythm 2005:2:731-73
7、8,胺碘酮的药理作用细胞电生理,胺碘酮阻滞肥厚心肌细胞INa、Iks的敏感性大于正常心肌细胞，阻滞ICa-L、Ito、Ik1的敏感性又低于正常心肌细胞 胺碘酮对电重构的肥厚心肌细胞急性电生理反应,有利于其在抗心律失常中的应用 周琳，蒋彬，蒋文平等. 胺碘酮对大鼠肥厚心肌细胞急性电生理作用的研究。中华心血管病杂志 2006; 34(2): 164-168胺碘酮用于器质性心脏病的基础研究，加入我国学者的研究文献,10mol/L胺碘酮灌注，内向和外向电流差别,胺碘酮急性作用的临床意义,肥大心肌的ICa-L对胺碘酮敏感小，不显负性肌力作用，可能与此有关 静注胺碘酮对INa抑制明显，有助于中止INa依赖
8、的折返性心速 静注胺碘酮显示Iks阻滞，因此静注不发生TdP，可能与降低复极离散有关,胺碘酮的药理作用,抑制窦房结和房室交界区的自律性 减慢心房、房室结和房室旁路传导 延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，延长旁路前向和逆向有效不应期 有广泛的抗心律失常作用 尽管胺碘酮延长QT/QTc间期，但尖端扭转室速不常见（发生率1） 胺碘酮多种电生理作用使其成为一广谱抗心律失常药 增加了安全性评价,胺碘酮的药理作用药代动力学,口服生物利用度平均为50，血药浓度和剂量呈线性相关。 具有高度脂溶性，分布容积大 主要通过肝脏细胞色素P450系统代谢，经粪便排泄。几乎不经肾脏清除 口服起效及清除均慢，口
9、服需数天至数周起效 静脉注射后由于从血浆再分布于组织中，血浆中药物浓度下降较快 胺碘酮清除半衰期长，终末半衰期可达13-142天 主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，半衰期更长 胺碘酮和去乙基胺碘酮的血浓度与治疗有效性和副作用之间没有相关性增加了一些药代动力学的内容,胺碘酮的吸收,高脂溶性: 容易通过小肠吸收,被动吸收,不需载体运输 低亲水性: 吸收缓慢且不完全，生物利用度3060 与食物同服可增加吸收程度和速率,胺碘酮药代动力学参数与饮食的关系,Meng X et al. Bioavailability of amiodarone tablets administered with an
10、d without food in healthy subjects.Am J Cardiol, 2001; 87: 432.,与食物同服可增加胺碘酮和去乙基胺碘酮吸收程度和速率,包括血浆和细胞外液，以及循环良好、血管丰富的器官,与中央室交换速度较慢的组织，主要是脂肪,与中央室交换速度相对较快的皮肤、肌肉,胺碘酮的分布：三室模型 根据血浓度测算胺碘酮的分布有效容积高达5000L，超过实际体液量上百倍，说明其在血管外多种组织的浓度比血浆高,胺碘酮的代谢产物,胺碘酮：含碘苯呋喃衍生物，结构类似甲状腺素抗心律失常作用主要由代谢产物去乙基胺碘酮在体内蓄积产生,胺碘酮,去乙基胺碘酮,Amiodarone
11、 - excellent antiarrhythmic drug? J Appl Biom ed, 2003; 1: 127.,胺碘酮和代谢产物的分布,脂肪41%,肝脏47%,Circulation 72: 1064, 1985,DCM心衰、心脏移植患者AM平均累积91g后血浆和心脏AM和dAM含量（n=8）：心肌浓度是血浆浓度的l050倍,Candinas R et al. Eur J Clin Pharmacol, 1998; 53: 331,心肌胺碘酮和去乙基胺碘酮的含量与胺碘酮的累积量相关性好,与血浆药物浓度相关性差.监测AM累积量较监测血药浓度更有临床意义,胺碘酮及其代谢产物的分布,
12、静注后快速在心脏中蓄积，可用来治疗致命性心律失常. 对心脏的影响,部分是药物在富脂细胞膜上浓集扰乱离子通道, 而非调节通道离子流,静注后快速心脏蓄积,Anastasiou-Nana MI. Amiodarone Concentration in Human Myocardium After Rapid Intravenous Administration Cardiovasc Drugs Ther. 1999;13:265-270,临床意义,要使脂肪及组织达到稳态浓度时约需15g药物，24周。初始较大负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约30的时间。 服药后起效快者，提示组织的蓄积量少，停药后心律
13、失常易早复发，同时毒性作用发生率较低。 达到稳态血药浓度前不宜评价药物疗效 根据体重和脂肪量等个体化因素，负荷量和维持量也应有所不同 药物消除的过程是体内分布的反过程，停药后的清除半衰期约为5060天,在心房颤动、心房扑动中的应用,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用,房颤是最常见的心律失常，而且患病率随着年龄增长。 中国房颤患者在年龄分布、病因及相关因素、房颤类型、脑卒中危险因素等流行病学特点与国外报道相似戚文航. 中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查. 中华心血管病杂志 2003.12.28; 31(12): 913-916周自强，胡大一，陈捷，等. 中国心房颤动现状的流行病学研究. 中华
14、内科杂志，2004，43: 491-494. 增加我国房颤流行病学的结论，引用我国学者的研究成果,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 治疗策略,房颤的药物处理策略为：节律控制和室率控制 近年来非药物治疗房颤不断取得进展，但药物仍是多数房颤患者的主要治疗措施 虽然四类抗心律失常药对房颤都能起到不同的治疗作用，但以胺碘酮循证医学的资料最丰富。与其他药物或安慰剂对比，胺碘酮对房颤的转复、防止复发、维持窦性心律（窦律）的总体疗效较其他药物为好，且负性肌力作用和促心律失常作用少，故适用于多种临床情况 多中心临床试验证明，在急性心肌缺血、急性心肌梗死或心功能不全时，当其他抗心律失常药属于禁忌时，推荐应用胺
15、碘酮，故此成为重症情况合并房颤时的首选药物 首先提出房颤的治疗策略和胺碘酮的总体定位,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 转复房颤,胺碘酮转复房颤的作用及转复时间并不优于其它抗心律失常药物，为转复房颤的备选药物（IIa推荐，证据水平A） 需在短时间转复房颤，选用静注胺碘酮。血流动力学稳定、已超过48h的房颤，可选胺碘酮口服。 常用作电复律的准备用药。如不能转复，增加电复律效果。复律后维持稳定窦律。 删去了其他药物转复的内容，明确胺碘酮在转复中的定位,胺碘酮转复心房颤动,J Am Coll Cardiol 2003:41:255-62 胺碘酮与安慰剂和Ic类药物比较转复房颤Meta分析6项与安慰
16、剂对照的研究（595例患者）7项与Ic对照研究（579例患者） 胺碘酮急症转复率在6-8h及24h优于安慰剂 急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较：急性转复率相似早期转复率(1h内、 8h内)，IC类药物高于胺碘酮24h的转复率胺碘酮与 IC类药物相似，有略优趋势,2006年ACC/AHA/ESC房颤指南 发作7天内的房颤药物转复,摘自ACC/AHA/ESC房颤处理指南,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 房颤后维持窦性心律,目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物 国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在67.571.8%刘坤申， 边树怀， 夏岳等 胺碘酮在心房颤动复律和预防复发中的作用 中国心脏起搏与心电生理杂志 2001.10.25; 15(5): 308-310.牛凡， 黄从新，江洪 胺碘酮和索他洛尔治疗心房颤动的随机对比研究 中华医学杂志 2006; 86(2): 121-123 在中途停药及促心律失常方面，胺碘酮少于I类抗心律失常药物 胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患者的窦律维持 如果房颤仅有偶尔的发作，发作时频率不快，持续时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持 增加了胺碘酮在维持窦律中的定位，增加了国内学者的文献,
