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1、1,中国医药注册技术联盟,王超志 联盛医药研发总监,1,中国医药注册技术联盟,仿制药研发与审评策略及案列分析 口服固体制剂,提纲,口服固体制剂体内过程特点 口服固体制剂的研发 仿制口服固体制剂审评策略 溶出度/释放度研究与评价 BE试验与评价,2,中国医药注册技术联盟,2,中国医药注册技术联盟,口服固体制剂的体内过程,崩解,溶出/释放,吸收,体循环,崩解时限,释放度溶出度,生物等效性 生物利用度,3,中国医药注册技术联盟,3,中国医药注册技术联盟,仿制口服固体制剂的研发,处方前工作,处方工艺,溶出度/释放度,BE研究,确定处方工艺、建立质控体系、获得进一步稳定性数据,注册上市,制剂基本特性,初
2、步稳定性,等效,不等效,4,中国医药注册技术联盟,4,中国医药注册技术联盟,口服固体制剂研发的主要内容,前期调研-调研报告 处方研究-处方工艺研发报告 工艺优化-处方工艺研发报告 耐用性研究-处方工艺研发报告 放大工艺研究-放大研究报告,5,中国医药注册技术联盟,前期调研-调研报告,原料药理化特性以及稳定性 制剂稳定性 参比制剂以及上市制剂处方工艺信息 体外溶出方法 制剂体内药动学特征 仿制药BE信息,6,中国医药注册技术联盟,原料药理化特性与稳定性,溶解性 晶型、晶癖 引湿性 pKa，logP BCS分类 稳定性（酸、碱、氧、温度、湿度、光照） 原辅料相容性 主要降解杂质 途径：drug b
3、ank；Wikipedia ；merck index；期刊文献；google等,7,中国医药注册技术联盟,制剂稳定性,不同包装、不同条件 主要降解途径及主要杂质 原辅料相容性 途径：期刊文献、参比制剂或仿制药审评报告（EMEA 中的EPAR http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125 、MHRA中的PAR http:/www.mhra.gov.uk/Publi
4、cations/PublicAssessmentReports/index.htm WHO PAR：抗艾滋病、流感、结核、疟疾药物 http:/apps.who.int/prequal/WHOPAR/WHOPARPRODUCTS/WHOPAR_Index.htm ）,8,中国医药注册技术联盟,处方工艺信息,处方组成 制剂外观特征 包装形式 制备工艺途径： 参比制剂(美国：orange book, drug futrue）、仿制药标签（途径：美国：daily med、FDA Drugcom；其它：drug store、Rxlist等） 审评报告欧盟：FDA Drugcom ;EMEA中的EPAR
5、；英国：MHRA中的PAR，WHO PAR等 处方工艺专利,9,中国医药注册技术联盟,体外溶出方法,介质 溶出方法 取样点 途径：FDA dissolution database（http:/www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm135742.htm）、EP、CP、USP、JP、药典论坛、文献报道,10,中国医药注册技术联盟,体内药动学信息,Tmax t1/2 BA 蛋白结合率 途径：参比制剂标签； drug bank；Wikipedia ；,11,中国医药注册技术联盟,仿制药BE信息,实验设计 实验人数 实验结果（90%置信区间Cmax、AUC Ra
6、tio、个体内差异、个体间差异） 途径：FDA BE guidance（http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm），Clinicaltrail.gov（http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm）；仿制药审评报告；文献报道,12,中国医药注册技术联盟,处方研究,参比制剂研究： 包装、外观 片重、包衣增重、硬度、水分 片子断面特征、片
7、粉显微外观、晶型研究（以自制品原料、原辅料混合物、片粉做参照） 崩解特征、溶出特征 有关物质谱 处方解析：关键辅料定性鉴别定量分析（如抗氧剂、表面活性剂、缓冲剂等） 目的：根据参比制剂特征设计仿制品特征、参考选择合适的辅料、选择合适的溶出方法,13,中国医药注册技术联盟,处方研究,辅料选择（参考上市制剂与文献报道以及原料特征选择合适的辅料，并通过原辅料相容性确认） 工艺选择（根据制剂规格、原料药理化性质与稳定性选择合适工艺） 处方筛选（辅料型号、辅料用量及范围，可通过单因素筛选或实验设计筛选） 处方预稳定性考察,14,中国医药注册技术联盟,原辅料相容性,1、参考文献：ABU T.M.SERAJ
8、UDDIN, Selection of Solid Dosage Form Composition through Drug-Excipient Compatibility Testing, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.88, No.7, 1999, 696-704. 药物与辅料的多组分混合物，并混入20%水，密封置50 C保存不同时间。储存1周和3周后，对样品进行物理（外观、颜色等）、稳定性进行考察。 精密称量药物放入4ml玻璃小瓶中，每个小瓶标签注明药物的量，以便于在化学分析时判断质量平衡，然后将称好的辅料加入小瓶中。每个小瓶中，药物与辅
9、料混合物的总量保持为200mg。混合物中药物的量根据期望的终处方中药物与辅料的比例确定。通常采用最高原辅料比例。有时，每个小瓶中药物与辅料混合物的比例根据实际情况调整。当药物来源有限时采用较小比例。采用一次性的巴士吸管或薄玻璃棒末端将每个小瓶中的粉末混匀，用微量注射器加入20%水（每200mg混合物加入40ul）。混合物进一步混合，为防止物料损失，通常将搅拌物的末端（巴士吸管）折断留在小瓶中。每个小瓶用聚四氟乙烯树脂系螺旋瓶盖密封。 2、将样品置40 C/75%RH，加塞与不加塞 原辅料相容性考察中也关注 晶型是否发生变化。,15,中国医药注册技术联盟,辅料选择关注点,辅料种类：参考参比制剂选
10、择 标准符合性 辅料型号：同一种辅料可能因粒径、水分、聚合度、粘度、结晶水、纯度不同有多种型号，根据原料药特性与制剂特征选择合适的型号（如：对水分敏感的药物选择微晶纤维素时，低水分的PH112（水分2%)优于普通水分的PH102(水分约5%)；易氧化的药物选择吐温时，选择含过氧化物量低的较高纯度吐温） 批间差异：索取3份样品考察批间差异 杂质与溶剂残留,16,中国医药注册技术联盟,工艺-粉末直压,优点：工序少，效率高 适用范围：原料药比例30%的处方 常用直压辅料：MCC102、无水磷酸氢钙、直压型无水乳糖、喷雾干燥甘露醇（如SD100&200）、喷雾干燥一水乳糖（如Flowlac80&100
11、）、预交化淀粉等 缺点：原料理化性质需严格控制（如粒径、晶癖）；辅料质量需严格控制（如粒径、水分等）,17,中国医药注册技术联盟,粉末直压中需关注的因素,原料粒径 原料与辅料粒径的差异：小规格制剂需注意原料粒径与辅料粒径不可相差太大，否则易分层 混合次序：小规格制剂需注意混合次序，保证混合含量均匀度 混合时间,18,中国医药注册技术联盟,工艺-湿法制粒,适用范围：对湿热稳定的流动性差的处方 优点：可改善物料流动性、可压性、增大物料松密度、获得良好的含量均匀度 缺点：工序复杂，不适于对湿热敏感药物，原料易发生晶型转换 类别：low-shear制粒、high-shear制粒(最普遍）、流化床一步制
12、粒,19,中国医药注册技术联盟,湿法制粒中需关注的因素,黏合剂用量（包含溶剂的用量） 搅拌桨转速 是否需开切割刀，速度多少合适 制粒终点判断 干燥后颗粒LOD范围,20,中国医药注册技术联盟,工艺-干法制粒,适用范围：对湿热敏感的流动性差的处方 优点：工序较湿法制粒简单，可改善物料流动性、可压性、增加物料密度 缺点：损失了部分可压性，干压时加入的润滑剂可能影响溶出,21,中国医药注册技术联盟,干法制粒中需关注的因素,干黏合剂用量 滚轮的压力 选用何种类型的滚轮（不同网纹） 饲料速度,22,中国医药注册技术联盟,干法制粒中需关注的因素,干黏合剂用量 滚轮的压力 选用何种类型的滚轮（不同网纹） 饲
13、料速度,23,中国医药注册技术联盟,辅料用量范围研究,考察功能辅料用量范围 黏合剂 崩解剂 润滑剂 表面活性剂 骨架材料 抗氧剂,24,中国医药注册技术联盟,处方耐用性,根据辅料范围研究，选择各功能性辅料上限、下限 采用填充剂调节片重 考察制粒效果、压片情况与制剂特征,25,中国医药注册技术联盟,工艺研究与优化,混合参数（次序、速度、时间） 制粒参数（湿法制粒：加液量、搅拌速度、切割速度、制粒时间） 干燥参数（干燥温度、风量、LOD控制） 干法整粒参数（整粒孔径） 包衣参数 （任务：考察各参数对产品质量的影响趋势，找出关键工艺参数，定义参数可接受范围）,26,中国医药注册技术联盟,混合工艺,对
14、于小规格制剂较为重要 考察方法：通过不同取样点含量RSD评价不同混合次序与混合时间的影响，确定时间范围与最优时间 较小规格制剂可将原料药与表面多孔的辅料（如MCC）先混合，使药物原料被辅料吸附分散后，再与其余辅料混合 小规格制剂需注意混合时搅拌桨速度不宜过高，不宜开启切割刀，降低原料损耗,27,中国医药注册技术联盟,高速湿法制粒,颗粒特征 密度较高 近球形 粒径分布较宽影响颗粒性质的重要因素 制粒液量与分散程度,28,中国医药注册技术联盟,制粒工艺优化（高速湿法制粒）,加制粒液工序 影响参数：制粒液量、加液方式、加液速度、搅拌桨转速 制粒液量：需充足，理想的量是覆盖制粒物料颗粒表面 考察方法：
15、不同含湿量，考察颗粒成长速度与外观；对比加液方式；对比加液时间；搅拌桨转速,29,中国医药注册技术联盟,制粒工艺优化（高速湿法制粒）,制粒工序 搅拌桨与切割刀速度：影响颗粒粒径分布 制粒时间：影响颗粒大小、颗粒密度，影响颗粒可压性，进而影响崩解与溶出,30,中国医药注册技术联盟,制粒工艺优化（高速湿法制粒）,制粒不够（under granulation）特征 流动性较差 可压性较差 均匀性较差,制粒过头（over granulation）特征 湿整粒困难 干燥均匀性差 干整粒困难 颗粒粗大且较硬或成面团状 溶出较慢,31,中国医药注册技术联盟,干燥工序,LOD控制 影响颗粒可压性 影响颗粒流动
16、性 影响素片崩解与溶出 可能影响产品稳定性 （考察LOD对产品质量的影响）,32,中国医药注册技术联盟,干整粒工序,整粒机类型 整粒筛网孔径影响颗粒粒径分布，进而影响流动性、含量均匀性、可压性、素片崩解与溶出,33,中国医药注册技术联盟,总混工序,总混时间 混合转速影响混合均匀性,34,中国医药注册技术联盟,总混含量均匀度取样图,35,中国医药注册技术联盟,包衣工序,进风量、进风、出风温度 喷液速度 喷液阶段控制（先慢喷，再快喷） 干燥温度、时间（考察片子水分） 片子老化（功能性包衣，考察老化时间与温度）,36,中国医药注册技术联盟,工艺放大,制粒工艺 制粒液用量（含湿量） 搅拌桨转速（通常根据线速度相同原则设计放大工艺中的搅拌桨转速） 制粒时间（制粒不同时间取出部分颗粒，干燥后压片） 干燥曲线（物料温度-时间-LOD关系） 混合工艺 混合时间、转速（考察混合含量均匀度） 压片工艺：压片转速（影响片子受力时间）、主压力与硬度关系、硬度范围 包衣工艺：温度、时间、不同阶段喷液速度,37,中国医药注册技术联盟,从小试到中试与放大中的制粒参数设计,
