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1、1、4-酮-3羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F，活性增加 5、C-7引入侧链，抗菌谱广其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团，毒性不同，F大；OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排，活性强,四、喹诺酮类构效关系,保持对革兰阴性菌的高度活性,改善对革兰阳性菌的活性,增加抗厌氧菌的活性,1974-90年全球上市喹诺酮药7个氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种：方向增加对G+作用改善药动学，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新结构：N-1非N；C-6
2、非F；C-7连C,五、新药研究概况,50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用 56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应,产生大量海豹胎儿。 70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者 01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病 曲伐沙星的退市: 07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产,医药界药品不良反应事件,六、典型药物：吡哌酸,性质：酸碱两性 作用：泌尿、肠道、耳道感染 结构改造：氯喹（结构P299 ） 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）萘啶酸（结构P299）结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱性及极性增加，抗菌作用也增加,结构及名称,结构改造
3、：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药,化学名： 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢 -4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）,环丙沙星合成 付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化 缩合反应（OH-） 酯水解、脱羧（ 为脱水剂）,与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类 成环（ OH- 下脱HCl） 卤代烃成胺反应,环丙沙星的合成,左氧氟沙星 levofloxaci
4、n,化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有:活性是后者的2倍水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者,左氧
5、氟沙星特点,1.结构及名称：,写出结构及作用,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),1)-NH-NH2还原性在AgNO3；Br2的条件下成 COOH 2)+醛酮腙 3)与Mn+络合,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,药理作用有何不同,四、帕司烟肼(Pasiniazid), 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8
6、位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,五、喹诺酮抗结核药物,氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin) 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)利福喷丁(Rifapentine) 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷须)霉(Capreomycin),抗结核抗生素,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X 结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312) 呈碱性
7、、性质不稳定 天然物抗菌作用弱 结构改造进行半合成得到利福平,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低 不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高 含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物 含哌嗪显碱性 故本品酸度应在pH46.5范围内 对其结构改造合成利福喷丁,利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）结构,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,基本结构,5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等,磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸 TMP抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸 磺胺与PABA（
8、对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合 成酶，为什么 分子大小、电荷分布相似性,作用：t1/2长，2次/1天服药SMZ+TMP=5:1比例抗菌谱广,典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）,结构:,化学名:4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺 (4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide),抗菌增效剂 TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与-内酰胺类抗生素合用有增效作用 克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂,甲氧苄啶(trimethoprim),抗真菌药,真菌感染多见皮肤、指甲等
9、浅表部成癣 免役功能低下、重感染、重创等大量用 抗生素，易产生二重感染，多见真菌感 染，是深部感染。,抗真菌抗生素 合成抗真菌药 氮唑类 咪唑类三氮唑类 非氮唑类,代表药,分类,两性霉素B Amphotericin B,为多烯结构的抗生素 含-NH2和-COOH，有酸碱两性 用于深部感染 肾毒性大,为麦角甾醇生物合成抑制剂 结构特点：含1或2个咪唑或三氮唑结构唑环结构中的N与芳烃相连芳烃上多连有1个或2个X原子,氮唑类抗真菌药,益康唑 econazole,酮康唑ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑miconazole,伊曲康唑 itraconazole,氟康唑 fluconazole,
10、三氮唑类药物,合成：P324付克反应LiAlH4选择性还原 C=O C-OH,掌握常用药的结构特点P302,三环胺类：金刚烷胺 感冒药 核苷类：病毒唑、阿昔洛韦拉米夫定（贺普丁） 其他类（膦甲酸钠）,分类,金刚烷胺类,Amantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药,利巴韦林 Ribavirin,化学名： 1-b-D-呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 又称为三氮唑核苷 病毒唑（Virazol
11、e）,1972年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性 但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄 结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷 的衍生物 体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、 甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作 用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物,Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化， 其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷 单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶 和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸 的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与 传播受抑制。X-射线晶
12、体衍射也表明，Ribavirin的 晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,齐多夫定 Zidovudine,1964年合成,曾做抗癌剂 后研究有抗鼠逆转录酶活性 1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究 1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用 1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,苷类逆转录酶抑制剂,名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤 （2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one）,结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334； 更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物 伐昔洛韦为前药,开环的核苷类抗病毒
13、药物,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病 抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少 常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见 理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫及鞭虫 作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外 理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑哌嗪类枸橼酸哌嗪萜类川柬素嘧啶类噻嘧啶,单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N
14、顺序 稠杂环:母环确定:杂环/芳环-杂环杂环/杂环-N-O-S顺序含多杂原子-杂原子种类多稠边编号:母环各边以a、b、c标记取代环各边以1、2、3、4标记 命名：取代环名称并数字-字母母环名称,杂环命名规则,取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大顺序相返，数字由大到小举例,盐酸左旋咪唑,结构,阿苯达唑,名称 N-5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,结构,血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统 产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴 毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发
15、育成尾 蚴进入水中 人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发 育成虫 疾病防治：灭钉螺切断转播途径,呋喃丙胺,哌嗪 吡嗪 异喹啉,2.杂环命名,3.名称,2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并2.1-a异喹啉-4-酮,4.合成,1、Reissert 反应,还原、重排反应,一步三反应：一个双键还原成单键,使-CN还原成-CH2-NH2,发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位,1,4重排,第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COCl P339,第四步:环合.脱 HCl,第五步:H+侧链酰胺水解,为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己 烷甲酰氯,因是亲电反
16、应,后者的亲电性差,第六步:酰化反应,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的 最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取 的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟 药的化学研究.,喹 啉 类：奎宁(Quinine) 氯喹（Chloroquine） 青蒿素类：蒿甲醚（Artemether） 嘧 啶 类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine),（二）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine) 4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine） 8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine),喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多 在抗疟药物中举足轻重 按结构进一步分为,新药研究 合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到4-氨基喹啉衍生物氯喹,以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药,
