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1、1,2,第一章 药理学总论 General Principles,药物(drug) 用于预防、诊断和治疗疾病的物质药物与毒物(poison),3,药理学 (Pharmacology)研究药物与机体(含病原体)相互作用和作用规律的学科。研究内容包括:1、药物效应动力学2、药物代谢动力学,4,药物效应动力学(Pharmacodynamics)研究药物对机体(包括病原体)的作用及作用机制,阐明药物防治疾病的机理。,5,药物代谢动力学 (Pharmacokinetics)研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。即:机体对药物处置的过程,包括药物在机体内的吸收、分布、生物转化(或称代谢)及排泄四个基
2、本过程,以及血药浓度随时间变化的规律。,6,总体要求,本教材分总论和各论两大部分总论:药理学的基本理论和基本概念各论:各类具体药物 重点掌握 1、总论部分:药效学和药动学的基本理论、基本概念 2、各论部分:各类代表药的药理作用、作用机制、药 动学特点、临床应用、主要不良反应,第二章 药物代谢动力学,8,第二章 药物代谢动力学,第一节 药物分子的跨膜转运 ( Drug transport ) 第二节 药物的体内过程 ( Course of drug in body) 第三节 血药浓度时间关系 (Time course of drug concentration) 第四节 药物消除动力学(Elim
3、ination Kinetics),体循环游离型药物结合型药物 代谢物,吸收,排泄,生物转化,作用部位 “受体”,组织库 (结合),分布,18,药物分子跨膜转运方式(小结),1、简单扩散(脂溶扩散)2、滤过(水溶扩散)3 、主动转运4 、易化扩散,药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收。,23,首过消除(first pass elimination)口服药物经过胃肠道吸收后,经肝门静脉到肝脏,然后才进入血液循环。有些药物首次通过肝脏时就被代谢灭活,使进入血液循环的有效药量减少,药效降低,这就是首过消除。 如何避免首过消除效应? 改变给药途径 舌下给药,直肠给药,25,肌肉注射与皮下注射影响吸
4、收的因素注射部位的血流量药物的剂型肌肉组织的血流量比皮下组织丰富,故肌肉注射比皮下注射吸收快;水溶液吸收迅速,油剂、混悬剂可在局部滞留,吸收慢,故作用持久。有些缓释药物采用皮下注射,是通过延长吸收时间达到缓释的目的。,27,(3)呼吸道吸入给药使用吸入剂:用于治疗呼吸道疾病 药物粒径与到达呼吸道深度有关 100m 鼻咽 10m 气管 1m 肺泡,完整皮肤吸收能力差,但脂溶性药物可以缓慢通过。外用药物主要发挥局部作用近年来出现透皮贴剂,可发挥全身疗效。,30,药物的分布(distribution),分布:药物吸收后,从血液循环到达机体各组 织器官的过程称为分布。,31,影响分布的因素 与血浆蛋白
5、的结合(见图) 局部器官血流量: 肝、肾、脑血流丰富 组织的亲和力 硫喷妥钠;碘;钙 体液pH和药物的解离度(见图) 胞内pH为7.0;胞外pH为7.4 体内屏障 血脑屏障:脂溶性高的药物易通过(见图) 胎盘屏障:大多数药物都可进入胎盘,只是有 少量时间延搁,32,右侧: 药物与血浆蛋白结合;分布速度慢,发挥药效、生物转化和排泄都较慢,因此药物持续作用时间长,左侧: 药物未与血浆蛋白结合;分布速度快,发挥药效、生物转化和排泄都较快,HA H+A- pH大,HA小,细胞内液 pH=7.0 HA H+A- pH小,HA大,细胞外液 pH=7.4,弱酸性药物分布与体液pH,临床上如何抢救巴比妥(弱酸
6、性药物)中毒? 口服NaHCO3,HA H+A- pH大,HA小,细胞内液 pH=7.0 HA H+A- pH小,HA大,细胞外液 pH=7.4,口服NaHCO3可碱化血液 (升高血液pH值). 升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外、向 血浆内转运,使巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转移,非脑毛细血管,脑组织毛细血管与非脑组织毛细血管比较,脂溶性高的药物易通过,38,药物代谢,是指药物在肝脏内经过酶催化发生化学结构的改变,从而有利于药物从肾脏排泄的过程。转化的场所:肝脏酶催化药物化学结构变化肝脏,39,一般情况下 水溶性药物在肝内不转化直接以原型从肾脏排出体外 脂溶性药物在肝内转化成水溶性
7、从肾脏排出体外,40,药物代谢步骤,第一步 氧化、还原或水解机体向药物引入一些极性基团或使药物原有的极性基团暴露。第二步 结合药物与体内亲水性物质结合,使代谢物的水溶性和极性进一步增加,有利于经肾脏排出体外。,41,药物代谢酶,肝药酶:肝脏微粒体细胞色素P 450酶系肝药酶 存在于肝细胞微粒体和线粒体中 非特异性,能对数百种药物起作用 不稳定性:易受药物诱导或抑制 肝药酶诱导剂:苯巴比妥 肝药酶抑制剂:西米替丁,思考题,A、B药均通过肝药酶代谢,其中A是肝药酶诱导剂。若A、B合用,问B药作用维持时间是延长还是缩短?为什么?,?,43,4、药物排泄(excretion),药物在体内经吸收、分布、
8、代谢后,最终以原形或代谢产物经不同途径排出体外,称为排泄。,45,肾脏的结构肾单位:肾小球+肾小管 药物在肾脏的排泄 1、肾小球滤过 2、肾小管主动分泌 弱酸类通道;弱碱类通道 3、肾小管重吸收 极性小、脂溶性大的药物或其代 谢产物只有水溶性药物才能从肾脏排泄(见图),肾脏排泄-机体最主要的排泄途径,46,水溶性药物,脂溶性药物: 经过肝脏后,未被转化,脂溶性药物: 经过肝脏后,部分为脂溶性代谢物;部分为水溶性代谢物,脂溶性药物: 经过肝脏全部转为水溶性代谢物,47,肠肝循环:有些药物经肝脏排入胆汁,由胆汁流入肠腔,在肠腔内又被重吸收,这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环。可进行肠肝循环的药
9、物,半衰期和作用维持时间延长。,消化道排泄,50,一、药时曲线以血药浓度为纵坐标,时间为横坐标作图,即得到药时曲线。,53,药时曲线的相关概念峰值(Cmax):最大血药浓度 达峰时间(Tmax):达到血药浓度峰值的时间 药物消除半衰期(t1/2): 血药浓度下降一半所需时间 曲线下面积 (AUC):反映进入体循环药物的相对量,54,二、生物利用度(bioavailability),指药物被机体吸收利用的程度。也就是指药物经过肝脏首过消除后,能被吸收进入体循环的药物相对量和速度,用F表示。AF= 100%D,D用药剂量 A进入体循环的药量,55,生物利用度的两个方面1、程度:用AUC和Cmax来
10、描述2、速度:用达峰时间Tmax来描述,58,1、一级消除动力学 (大多数情况下)药物消除速率与瞬时血药浓度成正比。血药浓度越高,单位时间内消除的药量越多,当血药浓度降低后,药物消除速率也按比例下降。2、零级消除动力学 (体内药量过大,超出机体最大消除能力时)血药浓度按恒定速率进行消除,即单位时间内消除的药量与血药浓度无关。,答:可以通过口服碳酸氢钠来加快苯巴比妥从肾脏排出。 因为: 1、苯巴比妥为弱酸性药物,根据公式pH越高,药物的离子化程度越高,越不易跨过细胞膜,即药物易于向pH高的部位流动。 2、口服碳酸氢钠可以碱化血液和尿液,有利于苯巴比妥从脑细胞向血液中流动。 3、由于尿液被碱化,肾小管中药物的离子化程度高,不利于药物被肾小管重吸收,因而有利于排出体外。,62,课堂测验,1、阿司匹林为弱酸,pKa=3.5,在pH1.4的胃液中约解离0.8%;在pH6.4的肠液中约解离88%。问阿司匹林易在胃中、还是在肠中被吸收?为什么? 答案:在胃中易被吸收。阿司匹林在胃中非解离量多,易于跨过细胞膜被吸收。2、A、B药均通过肝药酶代谢,其中A是肝药酶诱导剂。若A、B合用,问B药作用维持时间是延长还是缩短?为什么? 答案:缩短。 A是肝药酶诱导剂,提高肝药酶活性,加速B药代谢。,?,