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1、2014 脑出血后血肿扩大影响因素及其防治进展,中南大学湘雅医院神经内科 刘运海,背 景,脑出血（ICH）是卒中第二大类型，占所有卒中的10%-15%1。 全球范围内（从1980年-2008年）2，ICH的发病率并未下降，总发病率为24.6/10万人年（亚洲人为51.8/10万人年），且发病率随年龄而增加；ICH后1个月的死亡率并未降低（40.4%）。 英国人群ICH发病率研究（从1981年-2006年）显示3：25年里，高血压相关ICH的发病率大幅下降（rate ratio=0.37, 95% CI 0.20-0.69; p=0.002），但抗血栓药相关的ICH的发病率却增加（rate ra
2、tio=7.4,95% CI 1.7-32; p=0.007）。1Lancet Neurol, 2012,11: 720-731 2Lancet Neurol, 2010, 9: 167-176 3Lancet Neurol, 2007, 6:487-493,背 景,国内调查数据表明，我国ICH占脑卒中的18.847.6%1。 ICH是脑卒中疾病中致残率、致死率最高的疾病。脑出血十年生存曲线21Lancet Neurol. 2007,6(5):456-64. 2stroke. 2009,40:394-399,浅灰色：深部 深灰色：脑叶 黑色：后颅窝 虚线：所有患者,ICH患者30天内死亡预测指
3、标,1. 血肿体积（30ml）,Stroke. 2001,32(4):891-7,影响ICH患者预后最主要的因素,1. 血肿体积（30ml）,“乒乓球”大小的血肿死亡率：40% “高尔夫球”大小的血肿死亡率：70%,可干预的,血肿扩大,ICH早期出血是持续的,2h,6h,2h,24h,血肿扩大定义,目前血肿扩大尚无统一的标准。增长量：3ml或6ml或12.5ml增长比例：26%或33%INTERACT2研究采用33%或12.5ml ATACHII研究采用33% STOP-QUST研究采用33%或6ml,血肿扩大的时间,血肿扩大多发生在发病后36h，3h内最常见，6h后相对较少，24h后罕见，部
4、分患者发生时间不明。,-Front Neurol. 2012 May 25;3:86 -Stroke. 1997 Jan;28(1):1-5.,壳核出血 丘脑出血 脑叶出血,33% growth in ICH volume,血肿扩大的机制,继发出血进入血肿周围组织局部缺血a large region of no perfusion surrounding the hematoma 炎症介质 凝血酶导致炎症级联反应、IL-6激活，MMP表达，细胞纤维连接蛋白(c-FN)破坏,多灶性小血管出血,血管的再次破裂,血肿扩大的临床表现,发病6小时内意识障碍突然或逐渐加重。 血压持续性升高 出血呃逆、呕吐
5、、抽搐、烦躁、精神异常等可使得血压、颅内压升高，导致血肿扩大。,血肿扩大的预测指标,血肿扩大,预测指标,IL-6、TNF- MMP-9、c-Fn,血肿扩大的预测指标,CTA原始图像上的点样征（Spot Sign）,3 hours (CTA),24 hours,2 hours,CTA原始图像上的点样征（Spot Sign）,-neurology, 2007,68:889-894,血肿扩大的预测指标,CTA原始图像上的点样征（Spot Sign）,-Li N et al. Stroke. 2011;42:3441-3446,血肿扩大的预测指标,血肿扩大的预测指标,CTA 点样征（Spot Sign
6、）造影剂外渗,CTA 点样征（Spot Sign）造影剂外渗,血肿扩大的预测指标,CTA 点样征（Spot Sign）造影剂外渗,血肿扩大的预测指标,血肿扩大的预测指标,造影剂外渗预示血肿扩大及死亡可能,AJNR Am. J. Neuroradiol. 2008, 29, 520-525.,血肿扩大的预测指标,造影剂外渗系脑出血预后不良的独立危险因素,Stroke. 2011;42:3441-3446,有无造影剂外渗脑出血的预后比较,Stroke. 2011;42:3441-3446,血肿扩大的预测指标,Apo E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大,血肿扩大的预测指标,Apo E基因多态性预测脑叶
7、出血血肿扩大,Brouwers H B et al. Stroke. 2012;43:1490-1495,血肿扩大的预测指标,Apo E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大,Brouwers H B et al. Stroke. 2012;43:1490-1495,血肿扩大的预测指标,Apo E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大,Brouwers H B et al. Stroke. 2012;43:1490-1495,血肿扩大的预测指标,Apo E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大,APOE 2预测脑叶出血的血肿扩大，且在淀粉样血管病相关脑出血中更为明显。 与2 等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加
8、血管脆性的结论一致。,结论：,血肿扩大的预测指标,血管损伤和炎症标记物分子预测血肿扩大,APOE 2预测脑叶出血的血肿扩大，且在淀粉样血管病相关脑出血中更为明显。 与2 等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性的结论一致。,血肿扩大的预测指标,between admission and 48 hours,Silva Y et al. Stroke. 2005;36:86-91,IL-6,TNF-,MMP-9,c-Fn,血肿扩大的预测指标,Silva Y et al. Stroke. 2005;36:86-91,血肿扩大患者血浆中IL-6、TNF、MMP-9,、c-Fn的浓度明显增高
9、（P0.001） 血浆c-Fn是ICH扩大的最主要的预测因素。,血肿扩大的影响因素,靠近中线部位 （丘脑/壳核/脑干） 更容易 发生血肿扩大,凝血功能障碍,高血压,血肿部位,血肿形状,类圆形血肿 较稳定；三角形/楔形/规则形 较不稳定,抗凝/溶栓/抗血小板 药物的使用； 继发性或先天性 凝血因子缺乏； 血小板 数量和功能异常,血压 血肿扩大发生率 但， 血肿周围的 缺血性脑损害,可干预,可干预,？,脑出血急性期血压的管理,双刃剑,脑出血血压干预临床试验,脑出血血压干预临床试验,ATACH研究 New Jersey-剂量递增的多中心前瞻性I期临床研究 -Crit Care Med.2010,38
10、:637-48 研究结论：脑出血降压后血肿扩大、周围水肿及3个月不良预后率低于原来预定水平，但3组无统计学差异。提示脑出血降压治疗是安全的，为后期ATACHII期临床实验奠定基础。,研究设计和期望结果,Baseline,24 hrs,SBP180 mm Hg,SBP140 mm Hg,3 m,脑出血血压干预临床试验,INTERACT研究 澳大利亚乔治中心-随机对照、盲法终点研究 -Stroke.2010,41:307-12 研究结论：早期强化降压治疗（1h将血压降至140mmHg，维持1w）可以抑制脑出血72h的血肿扩大，但对周围水肿无抑制作用。提示收缩压降低达到130-140mmHg之间对脑
11、出血血肿扩大提供最大保护。,脑出血血压干预临床试验,INTERACT2研究 多中心、前瞻性、开放标签、终点设盲、随机对照 -N Engl J Med 2013;368:2355-65. 纳入2839例 发病6 h内 ICH伴收缩压150-220 mmHg患者， 强化治疗组（1 h内收缩压140 mmHg） VS.指南推荐治疗组（血压至低于180 mmHg） 主要终点为90 d不良结局（即mRS评分为36分的患者）。结果： 强化降压在降低死亡率及致残率上并没有统计学差异,而在mRS评分上可以观察到统计学差异，提示强化降压治疗患者功能预后改善。,ICH ADAPT 方案,Randomization
12、 (N=74),Acute ICH - onset within 24 hours SBP 150 mmHg,Primary Endpoint: rCBF measured with CT perfusion 2 hours after randomization,Target SBP 180 mmHg,Labetalol Hydralazine,Target SBP 150 mmHg,Butcher et al, IJS, 2010,脑出血血压干预临床试验,ICH ADAPT研究 Stroke. 2014 May;45(5):1292-8结果 24小时水肿体积：150mmHg组患者 (0.1
13、10.19mL)与 180mmHg组相似(0.090.16mL; P=0.727)。 脑血流量（CBF）：水肿区(35.6713.1mL/100 g per minute)较对侧组织显著较低(43.711.7 mL/100 g per minute; P0.0001)。 线性回归显示，收缩压改变和血肿周围CBF均与水肿扩大无关。,急性期降压对脑灌注和血肿周围水肿无影响，提示这一方法是安全的。,脑出血急性期止血治疗,识别潜在的凝血异常并尽快纠正！,人凝血酶原复合物PCCs,在华法令相关的脑出血的小鼠模型中，人凝血酶原复合物可快速逆转抗凝会降低出血的体积-J Cereb Blood Flow Me
14、tab，2009，29(5) ：1015-1021.一项回顾性的研究发现，与新鲜冷冻的血浆(FFP)与维生素K(VAK)比较起来，使用 PCC 治疗的患者 24 h 内血肿扩大的发生率和扩大程度是明显降低的 -Stroke，2006，37(6) ：1465-1470,活化凝血因子VII（a F VII),TF和活化的血小板一般都在受损的血管处表达， 提示rFVIIa的作用只局限于小动脉的损伤处，并不激活全身的凝血系统，大大减少全身血栓并发症的发生。,rFa在脑出血治疗中的研究进展,Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke(FAST),FAST试验的阴性
15、结果原因：,存在潜在而重要的随机化不平衡（混杂因素对安慰剂组有利） rFa潜在益处被血栓并发症的风险所抵消（急性冠脉综合症和缺血性卒中） 迟发性的并发症（如院内感染，肾衰，心律失常）可能使研究的目标信号被弱化,rFa使用建议,利用CTA技术（斑点征）指导止血治疗能够在脑出血早期使一部分人群最大程度受益于rFa 在高龄病人以及既往有冠心病的病人中，应避免使用rFa 避免大剂量使用rFa,aFVII,基于CTA造影剂外渗（点样征）的止血试验 SPOTLIGHT（加拿大，2011年-2016年） STOP IT（英国，2010年-2013年）6小时之内的病人，通过CTA筛选出点样征阳性的患者，再分别给予凝血VII因子或空白对照。观察24小时影像学的变化,氨甲环酸,TICH-1研究,-Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2014,23(6):13121318,氨甲环酸,TICH-1研究,-TA治疗ICH方案可行，但其安全性和有效性有待进一步大规模研究,氨甲环酸,Tranexamic acid for acute primary Intracerebral Haemorrhage-TICH2 纳入发病8h内自发性脑出血患者 2000例 随机、安慰剂对照、双盲评价、多中心3期临床实验 氨甲环酸 Vs. 安慰剂 临床终点,
