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1、多发性硬化药物治疗简介,卫红涛 临床药学,病例介绍,患者： 张xx, 女，49岁，身高155cm，体重74kg。BMI：30.8 体表面积：1.795m2 M2=0.0061H（cm）+0.0128T（kg）-0.1529 M2m=0.0057H（cm）+0.0121T（kg）+0.082 M2f=0.0073H（cm）+0.0127T（kg）-0.2106,病例介绍,既往史：双眼交替发作视神经炎病史26年，发作3次以上，曾于外院口服激素治疗，症状可缓解；多发性硬化病史1年，给予激素治疗后好转；高血压病史3年，最高血压达155/80mmHg，规律口服硝苯地平控释片30mg，qd，盐酸阿罗洛尔片
2、10mg，bid。血脂代谢异常病史3年，平素口服立普妥20mg，qn。 2014年9月多发性硬化发作。,病例介绍,现病史：2015-9-1无明显诱因出现左侧肢体麻木，伴有头昏。2015-9-3自觉走路不稳，向右侧偏斜，需他人搀扶行走。2015-9-4自觉右耳听力下降，遂就诊。行头颅CT检查示右侧桥小脑脚区低密度，较2014-08-22CT所示无著变化。,病例介绍,诊断： 左侧肢体麻木、走路不稳原因待查多发性硬化？视神经脊髓炎？脑梗死？ 高血压病1级（极高危组） 血脂代谢异常,病例介绍,相关治疗： 1、继续激素冲击，并逐渐减量，关注病情变化。 2、适当使用胃黏膜保护剂，避免应激性溃疡，补钙，监测
3、血糖变化。 3、卧床，减少活动，避免股骨头坏死的发生。,多发性硬化的定义,多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。 病因不明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关。 最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可有轴突及神经细胞受损。,多发性硬化的现状,患病率：100200/10万人（欧美）0.8810/10万人（小规模流调） 多于2050岁发病 女：男=23：1 临床不能治愈 5年内半数患者难以从事原先的工作，15年内50%的患者难以独立行走，30年内达到80%。,多发性硬化的分型,RRMS：急性发作与复发
4、成稳定病程 SPMS：现有RRMS，神经恶化逐渐进展 PPMS：从发病即进展性神经恶化 PRMS：从发病即进展性神经恶化，伴复发 CIS：单次发作后到CDMS之间,多发性硬化的临床表现,首发症状：肢体无力感觉障碍视觉障碍,多发性硬化的诊断,CSF 诱发电位 MRI 脑脊液细胞学检查和免疫球蛋白测定,EDSS评分 神经检查正常（所有的功能系统评分都为） 没有残疾，只有功能系统的轻度异常体征 没有残疾，有超过1个功能系统的轻度异常体征 累及1个功能系统的轻度残疾 累及2个功能系统的轻度残疾 累及1个功能系统的中度残疾或累及3-4个功能系统的轻度残疾；行走不受限 行走不受限，1个功能系统的中度残疾，
5、合并有1-2个系统的评分为；或2个功能系统的评分为；或五个功能系统的评分为（其他是或） 行走不受限；即使有累及1个功能系统的较为严重的残疾（评分分，或超过前几步总和的分级），其他系统为分，但生活自理，起床行走时间大于小时；不休息独立行走米 行走不受限；每天大多数可以站立，能完成正常工作，但活动部分受限并需要少许帮助；特点是累及1个功能系统的相对严重的残疾（评分分，或超过前几步总和的分级），其他系统为分；不休息独立行走米 残疾严重，影响日常生活和工作；不休息独立行走200米；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为分 不休息独立行走100米；残疾严重，影响日常生活和工作；1个功
6、能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为分 间歇行走，或一侧辅助下行走100米，中间休息或不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+ 双侧辅助下可以行走20米，中途不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+ 辅助下行走不超过5米，活动限于轮椅上，可独立推动轮椅；轮椅上的时间超过12小时；1个以上的功能系统评分为4+，少数情况下锥体束评分为5分 几乎不能行走，生活限于轮椅上，辅助下才能挪动，不能整天呆在标准的轮椅上，需要自动轮椅；1个以上的功能系统评分为4+ 活动限于床、椅、轮椅，每天有一定时间在轮椅上活动；生活可以部分自理，上肢功能正常；几个功能系统的评分为4+ 每天大多数时间卧床
7、；生活部分自理，上肢保留部分功能；几个功能系统评分为4+ 卧床不起，可以交流，吃饭，大多数功能系统评分为4+ 完全卧床不起，不能正常交流，吃饭，大多功能系统评分为4+ 死于多发性硬化，直接死因为呼吸麻痹，昏迷，或反复痫性发作。,多发性硬化的常见并发症,痛性痉挛 慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑 乏力疲劳 震颤 认知障碍 性功能障碍 膀胱直肠功能障碍,多发性硬化的药物治疗,分型与药物 急性复发：糖皮质激素 CIS： RRMS：一线：-干扰素 GA二线：那他珠单抗 IVIg 血浆置换 AZT 米托蒽醌（严重复发-进展） SPMS：进展期 -干扰素 米托蒽醌二线：CTX MTX AZT CsA PPMS
8、：疲劳：金刚烷胺；尿失禁：溴丙胺太林；痉挛疼痛：巴氯芬 PRMS：米托蒽醌 其他药物：MTX CsA 克拉屈滨（Cladribine）FK506,并发症的对症治疗,痛性痉挛：卡马西平 慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑：普瑞巴林、SNRI、NaSSA、SSRI。 乏力疲劳：金刚烷胺 震颤：苯海索、阿罗洛尔 认知障碍：胆碱酯酶抑制剂 性功能障碍：西地那非,多发性硬化的治疗策略,早期治疗：CIS-RRMS 强化治疗： 联合治疗：INF-+那他珠单抗；激素+MX 其他治疗：CTM MTX CsA 康复治疗及生活指导戴永强，胡学强多发性硬化的治疗进展中国处方药 2010.11 No.104,药物介绍（1）,
9、糖皮质激素： 大剂量冲击疗法： 方案1：1000mg QD 连用35天 输注时间34h 方案2：500mg-1000mg QD 连用35天 + 250mg-500mg QD 连用2-3天 3-4W内减完 小剂量口服：维持治疗2-3周，效果存在争议,药物介绍（1）,常见不良反应 水电解质紊乱 血糖变化 消化系统症状 骨质疏松及股骨头坏死 感染风险 精神神经症状,药物介绍（2）,-干扰素： 药理作用：抑制促炎因子IFN-的表达并抑制其免疫激活作用；促使TH1、TH2 细胞恢复平衡； 减少促炎细胞因子分泌；减少T细胞透过血脑屏障进入CNS；直接诱导T 细胞凋亡 INF-1b：62.5ug ih Qo
10、D 每2次增加62.5ug ih QoD 至250ug QoD（倍泰龙） INF-1a：22ug ih Q3W 连用2W 加至 44ug ih Q3W （利比） 禁忌：白蛋白、甘露醇、醋酸钠过敏；严重抑郁伴自杀倾向；失代偿肝病的；孕妇及哺乳期妇女；癫痫未得到控制,药物介绍（2）,不良反应及对策： 流感样症状、寒颤、发烧：出现：2-6h持续1h 起效1m 达峰0.7-2h 消除半衰期11d 禁忌：对本药过敏患者，妊娠分类C,药物介绍（4）,不良反应及对策： PML：完善检查、密切监测 高血压、心动过速、晕厥、肌痛、胃炎：对症与支持治疗 停药 进行性多发性白质脑病PML风险：（1）抗JCV（多瘤）
11、抗体阳性（2）长期使用2Y （3）其他免疫抑制剂治疗史,药物介绍（4）,有效性：可以降低RRMS的复发率（68%-73%），新病灶数减少83%，减少原病灶的大小 安全性：除PML外一般不良反应能耐受，PML发生率较低李媛媛, 李幼平, 孙 鑫那他珠单抗治疗多发性硬化和克罗恩病的安全性及有效性 Meta分析中国医学科学院学报 历远那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病的新危险因素药物不良反应杂志2012年2月第14卷第1期 那他珠单抗说明书,药物介绍（5）,IVIg 药理作用：含有IgG抗体，能形成复杂的免疫网络，所以具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用 用法用量：0.4g/（kg*d）ivgtt
12、连用5d 之后每隔4W 重复一次 使用4-6次 推荐用于：一二线药物不良反应不能耐受或妊娠及产后的患者,药物介绍（5）,不良反应及对策： 过敏反应： 全身反应：可出现发热、寒战、皮疹、恶心、头疼、胸闷等。=输注速度过快 神经系统副作用：头疼=输注速度过快 无菌性脑膜炎 溶血、肾脏的损害,药物介绍（5）,有效性与安全性 有效性：EDSS 评分30例患者中基本治愈5 例，近期缓解者16 例，总有效率70%。显示急性期及亚急性期均有明显效果，慢性进展型亦有一定程度改善。 安全性：输注反应，发热畏寒，肌痛，皮肤潮红等，一般出现于输注后12-24h，持续几小时可缓解。可于输注前给予抗过敏后小剂量技术预防
13、 杨雪松大剂量丙种球蛋白治疗多发性硬化疗效分析中国实用医药2012 年1 月第7 卷第1 期 China Prac Med，Jan 2012，Vol 7，No 1 黄宇免疫球蛋白对多发性硬化复发影响的随访研究内 科 2014 年10 月 第9 卷 第5 期 说明书,药物介绍（6）,米托蒽醌 药理作用：DNA嵌入剂；对RNA也有干扰作用；抑制拓朴异构酶II；抑制INF-和IL-2的分泌。 用法用量：8-12mg/m2 ivgtt +500ml N.S. 总剂量140mg/m2 禁忌症：有骨髓抑制或肝功能不全者，心衰,药物介绍（6）,不良反应及对策 1.骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少：定期化验血常规与血生化2.心脏毒性：监测心脏功能，尤其是左心室射血分数 若LVEF50% 停药 其他：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻,
