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1、第六章 发酵动力学,主要内容,第一节 概述 第二节 分批培养动力学 第三节 连续培养动力学 第四节 补料分批动力学,第一节 概述,发酵动力学：研究发酵过程中菌体生长、基质消耗、产物生成的动态平衡及其内在规律。,主要研究内容,1、发酵动力学参数特征：微生物生长速率、发酵产物合成速率、底物消耗速率及其转化率、效率等； 2、影响发酵动力学参数的各种理化因子； 3、发酵动力学的数学模型。,认识发酵过程的规律 优化发酵工艺条件，确定最优发酵过程参数，如：基质浓度、温度、pH、溶氧，等等 提高发酵产量、效率和转化率等,研究发酵动力学的目的,发酵反应动力学的研究内容,研究反应速度及其影响因素并建立反应速度与
2、影响因素的关联,反应动力学模型,反应器特性,+,反应器的操作模型,操作条件与反应结果的关系，定量地控制反应过程,已建立动力学模型的类型,机制模型：,根据反应机制建立,几乎没有,现象模型（经验模型）：,目前大多数模型,能定量地描述发酵过程,能反映主要因素的影响,一条主线： 发酵工艺过程 两个重点：发酵过程的优化与放大 三个层次：分子、细胞、反应器 四个目标：高产、高效、高转化率、低成本,本章的重要性,主要方法：基于发酵动力学研究来实现,发酵放大条件的优化 核心：发酵动力学研究，获得细胞生长及其产物合成放大过程特征及其对环境的响应特征； 重点研究微生物与物理、化学环境的相互作用，揭示放大规律。,发
3、酵过程放大的两个基本问题：,反应器性能优化重点研究混合与传质问题，满足发酵最适条件需要侧重反应器的设计与放大,生化反应： aA + bB cC + dD,反应动态平衡 改变条件 破坏平衡,如何能最快最多的获得目的产物,温度,酸碱度,浓度,催化剂,采用反应动力学方法 进行定量研究,动力学主要探讨反应速率问题：,发酵动力学研究的几个层次（尺度）,分子层次（酶催化与生物转化） 基于关键生化反应（限速步）及其关键酶的动力学特征及其影响因素 采用一系列分子水平的方法,细胞层次（代谢网络与细胞工厂）- 基于细胞信号传导、代谢网络、细胞物质运输的系列关键生化反应的综合表现-采用一系列细胞水平的方法，包括细胞
4、群体行为分析,反应器层次（过程工程）基于细胞群体生长及产物合成对外部环境综合响应 采用一系列优化反应器发酵条件的方法,主要针对微生物发酵的表观动力学，通过研究微生物群体的生长、代谢，定量反映细胞群体酶促反应体系的宏观变化速率，主要包括：细胞生长动力学、底物消耗动力学、产物合成动力学,课程重点,重点定量研究底物消耗与细胞生长、产物合成的动态关系，分析参数变化速率，优化主要影响因素。但研究过程中将涉及三个层次的研究方法，达到认识微生物本质特征、解决发酵工业问题的目的。,发酵动力学研究的方法 （1）几个研究模型相关概念 动力学是对细胞群体的动力学行为的描述,菌体视为单组分的模型为非结构模型，通过物料
5、平衡建立超经验或半经验的关联模型。,如果在考虑细胞组成变化的基础上建立的模型，称为结构模型，一般选取RNA、DNA、糖类及蛋白含量做为过程变量。,不考虑细胞之间的差别，而是取性质上的平均值，在此基础上建立的模型称为确定论模型，如果考虑每个细胞之间的差别，则建立的模型为概率论模型。,如果细胞内的各种成分均以相同的比例增加，称为均衡生长。,如果把细胞和培养液视为一相，建立的模型为均一化模型。,将细胞作为与培养液分离的生物相处理所建立的模型为分离化模型。在细胞浓度很高时采用。,模型的简化考虑一般采用均衡生长的非结构模型。,如果由于各组分的合成速率不同而使各组分增加比例不同，称为非均衡生长。,非结构模
6、型,结构模型,确定论模型,最理想情况 不考虑细胞内部结构 各种细胞均一 细胞群体做为一种溶质 A,细胞之间无差异，是均一的，细胞内有多个组分存在。B,均衡生长,概率论模型,不考虑细胞内部结构 各种细胞不均一 C,实际情况： 细胞内多组分； 细胞之间不均一 D,均衡生长,对细胞群体的描述模型,（2） 宏观处理法 与微观方法相对，不研究细胞内部基因结构、表型、调控机制和代谢途径；而把细胞看成一种均匀分布的物质，研究宏观变量整体之间的关系的方法，建立非结构动力学模型。（3）质量平衡法（质量守恒定律）,发酵系统中物质积累的速度,物质进入系统的速度物质在系统生成的速度物质排出系统的速度物质在系统消耗的速
7、度,研究发酵动力学的步骤,(1). 为了获得发酵过程变化的第一手资料，要尽可能寻找能反映过程变化的各种理化参数。 (2). 将各种参数变化和现象与发酵代谢规律联系起来，找出它们之间的相互关系和变化规律。 (3). 建立各种数学模型以描述各参数随时间变化的关系。 (4). 通过计算机的在线控制，反复验证各种模型的可行性与适用范围。,发酵动力学与过程优化控制发酵动力学通过对微生物生长率、基质和氧消耗率、产物合成率的动态研究，实现发酵条件参数的在线检测，确定发酵动力学模型，实现动态过程优化控制，取得发酵产物最大，,发酵过程的反应描述及速度概念,X S（底物） X（菌体） P（产物）,发酵研究的内容：
8、,发酵过程反应的描述,菌种的来源找到一个好的菌种,发酵过程的工艺控制最大限度发挥菌种的潜力,基质的消耗速度：,发酵过程反应速度的描述,基质的消耗比速：,单位时间内单位菌体消耗基质或形成产物（菌体）的量称为比速，是生物反应中用于描述反应速度的常用概念,X S（底物） X（菌体） P（产物）,基质的消耗比速：,(h-1),菌体的生长比速：,产物的形成比速：,(h-1),(h-1),发酵过程反应速度的描述,X S（底物） X（菌体） P（产物）,质量与能量平衡1. 几个相关术语 (1) 维持系数 单位质量干菌体在单位时间内因维持代谢消耗的基质量，用ms表示(6-1)ms维持系数，mol/gh； XJ
9、菌体干重，g； S 基质量，mol； t 发酵时间，h注：这里的“维持”是指活细胞群体没有净生长和产物没有净合成的生命活动，所需能量有细胞物质氧化或降解产生，这种用于“维持”的物质代谢称为维持代谢（内源代谢），代谢释放的能量叫维持能。,（2）得率系数(或产率，转化率，Y)： 是指被消耗的物质和所合成产物之间的量的关系。包括生长得率(Yx/s)和产物得率(Yp/s)。 生长得率系数：是指每消耗1g(或mo1)基质(一般指碳源)所产生的菌体重(g)，即Yx/s=X一S。, Yx/s、Yx/o、Yx/kcal：消耗每克营养物、每克分子氧以及每千卡能量所生成的细胞克数； Yx/c、 Yx/N、 Yx/
10、p、Yx/Ave- ：消耗每克C、每克N、每克P和每个有效电子所生成的细胞克数； Yx/ATP：消耗每克分子的三磷酸腺苷生成的细胞克数。, 生长得率系数 基质消耗量转化为菌体生长量的比率(6-2)YX/S生长得率系数，g/mol X 菌体生长量，g S 基质消耗量，g其中 (6-3) YX/S为理论生长得率，不包括维持代谢和产物合成,产物得率系数,指每消耗1g(或mo1)基质所合成的产物g数(或mol数)。这里消耗的基质是指被微生物实际利用掉的基质数量，即投入的基质减去残留的基质量(S。一S)。,消耗每克营养物（s）或每克分子氧(O2)生成的产物(P)、ATP或CO2的克数。, 产物得率 基质
11、消耗量转化为代谢产物合成量的比率(6-4)Yp/S实际产物得率，g/ g 或mol / mol P 产物生长量，g或mol S 基质消耗量，g或mol 其中 (6-5) 为理论产物得率, 实际产物得率与菌体生长速率的关系,基质消耗用于维持代谢，菌体生长，产物合成，即,S= (S)M +(S)G +(S)P (6-6),将上式除以X （ X 0）整理得,(6-7),其中 为单位菌体的生长率(菌体比生长率),为单位菌体的生产率(菌体比生产率),同样，把S= (S)M +(S)G +(S)P除以P （ P 0）整理得(6-8) 由(6-7)， (6-8)式可知，当菌体比生产率Qp稳定时，实际生长得率
12、Yx/s随菌体比生长率的上升而增加， 实际产物得率Yp/s随菌体比生长率的上升而减少。,2. 发酵过程中的化学计量式（1） 维持代谢（以好氧发酵为例）碳水化合物： C6H12O6+6O26CO2+6H2O+2814kJ碳氢化合物： CH4+2O2CO2+2H2O+938kJ醇 类： CH4O+1.5O2CO2+2H2O+704kJ油 脂 类： C51H98O6+72.5O251CO2+49H2O+34003kJ有机酸类： C3H6O3+3O23CO2+3H2O+1407kJ 同碳原子数有机物的能量大小 碳氢化合物醇类油脂类有机酸类碳水化合物,（2） 微生物生长,菌体的化学组成受菌种种类的影响,
13、产黄青霉以葡萄糖和氨发酵，C，H较稳定； 化学计量式为： C6H12O6+0.55NH3+2.39O2 3.42 CH1.92O0.61N0.16 +2.58CO2+3.54H2O,理论生长得率为88.6g/mol,（3） 产物合成（以合成青霉素G为例）青霉素G是由葡萄糖和NH3转化成-氨基己二酸、缬氨酸和半胱氨酸三种前体，再经三肽合成、环化与苯乙酸转酰基而成2.14C6H12O6+2NH3 + +SO42+ + C3H3O2 +3.34O2 （葡萄糖） （苯乙酸）C16H18O4N2 + 4.84CO2+11.84H2O不考虑副产物和中间体的生成，青霉素理论产物得率为Ygs 0.47mol（
14、青霉素）/mol（葡萄糖）,3.质量平衡 （1） 碳平衡 发酵过程中，碳的转移为 基质中的碳菌体中的碳+产物中的碳+CO2中的碳asi 第i项基质含碳量，g/mol ax 干菌体含碳量，g/g apj 第j项产物含碳量，g/mol ac CO2含碳量，g/mol 基质中消耗的碳约60以CO2排出，30转移至菌体，10以下合成产物,（2） 氮平衡 同样发酵过程中氮的转移为 基质中的氮菌体中的氮+产物中的氮si 第i项基质含氮量，g/mol x 干菌体含氮量，g/g pj 第j项产物含氮量，g/mol,（3） 氧平衡 以化合物的完全燃烧需氧量平衡发酵过程中的化学能（7-20）（需氧量净消耗）（转移
15、菌体） （转移产物）（呼吸需氧）si 第i项基质完全燃烧需氧量，mol/mol x 干菌体完全燃烧需氧量，mol/g pj 第j项产物完全燃烧需氧量，mol/mol将上式当量归一化处理得,（需氧量净消耗）（转移菌体） （转移产物）（呼吸需氧）s含碳基质当量的完全燃烧需氧量，mol/mol p 产物当量的完全燃烧需氧量，mol/mol QS 基质比消耗率，mol/gh 菌体比消耗率，1/h Qp 产物比消耗率，mol/gh Qo 比耗氧率，mol/gh,计算：假设通过实验测定，反应底物十六烷烃和葡萄糖中有2/3的碳转化为细胞中的碳，1）计算下述反应的计量系数 十六烷烃：C16H34+aO2+ bNH3 c(C4.4H7.3N0.86O1.2)+dH2O+eCO2 葡萄糖C6H12O6+ aO2+bNH3 c(C4.4H7.3N0.86O1.2)+dH2O+eCO2,
