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1、新药的临床前研究与评价,Preclinical research and evaluation of new drugs,新药（New Drugs） 指化学结构、药品组成或药理作用不同于现有药品的药物。 我国药品管理法规定：新药指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂的。,新药的分类 Classification of New Drugs,按国家新药审批办法规定分类: 中药（传统药,天然药物）（traditional Chinese medicine） 化学药品（西药、现代药）（western drug、chemicals） 生物制品
2、（biologicals）,药品注册管理办法（局令第28号）附录1,新药注册分类：9 类,1类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂 2类：新发现的药材及其制剂 3类：新的中药材代用品 4类：药材新的药用部位及其制剂 5类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 6类：未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 7类：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 8类：改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 9类：仿制药,1类：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过
3、发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变剂型，不改变给药途径制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，改变剂型，不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱
4、基，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6类：已有国家药品标准的原料药或者制剂。,新药注册分类：6 类,药品注册管理办法（局令第28号）附录2,药品注册管理办法（局令第28号）附录3,1类：未在国内外上市销售的生物制品 2类：单克隆抗体 3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品 4类：变态反应原制品 5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品 7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8类：含未经批准菌种制备的微生态制品 ,新药注册分类：15 类,药品
5、注册管理办法（局令第28号）附录3,1类：未在国内外上市销售的疫苗 2类：DNA疫苗 3类：已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体 4类：由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗 5类：采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗 6类：已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗 7类：采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗 8类：与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗 ,新药注册分类：15 类,药 物 研 制 过 程,天然化合物 合成化合物 生物产品,试验动物 毒理学 药效学 药动学,剂型、 处方 研究,人体试验 药效学 药动学 临床 、 期试验,临床期试验药物
6、不良反应药物再评价,临床试验,临床应用,药物 上市,临床药 理研究,药物制 剂研究,药理学研究,临床前试验,活性物质,临床前试验,II 期,I 期,III 期,治疗使用,临床前研究与发展,药学与临床前药理,动物药效学与药动学,动物毒理,急毒,长毒与特殊毒理,临床前审评,新药申请提出,新药批准,IV期临床,不良反应、 药品检验、 抽样检查,临床研究阶段,新药的申请审查,上市后监督,临床试验在新药研发过程中占70%费用和1/2时间，并且只有0.2%获得上市,6.5年,7年,1.5年,新药研究过程,年,花费10亿元美金,新药研发特点,投资高周期长风险高利润高竞争激烈,新药的临床前研究,药学研究 主要
7、药效学研究 安全性研究 药动学研究,药学研究-新药发现,Drug Discovery 经验积累 偶然发现 药物筛选,Drug Discovery 老药新用 综合改造 定向设计,药学研究-主要内容,研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线研究原料和制剂的稳定性制订原料药及其制剂的质量标准提供临床前评价和临床试验所需的药品,药学研究的意义,是新药评价的基础与新药的临床疗效和安全性密切相关贯穿新药评价的全过程（临床前、临床、生产前）,药学研究,药学研究注意事项,进行下游工作以前应做到,化学结构或组份明确
8、制备工艺相对稳定 制剂处方固定 质控方法可行 具有一定的化学稳定性,这样才能为药效毒理、药代、临床评价提供保证,我是高血压老鼠，听说吃辣椒能降血压，我来试试.,动物药理试验（有没有效?）,新药主要药效学研究,新药主要药效学研究-新药的有效性试验,评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。 体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）,1. 受试药物：制备工艺稳定，同一批号，质量标准相同，标示含量和来源明确。动物等级：健康洁净，符合国家要求（洁净级）（医学实验动物合格证书，实验设施合格证书） 常用成年动物 2. 动物 年龄 幼年动物（发育、内分泌）衰老动物，果蝇（
9、抗衰老）性别：雌雄不限，雌雄各半，单性别（热板法）体重：与年龄有关，体重相近种属：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循环系统试验）阿片类（猴犬兔中枢抑制；猫小鼠中枢兴奋）品系：肿瘤试验（肝癌DBA/2；肺癌C57）,3.给药途径：宜与推荐临床用药途径一致,4. 病理模型：成熟、规范反映临床病理生理过程，反映药理作用本质，尽可能用自发性遗传性模型动物，如自发性高血压大鼠（SHR）；自发性糖尿病大鼠（BB）和小鼠（KK），避免用尚未被公认的技术或模型。同一指标用二种以上模型或方法验证。以整体动物（包括正常或模型动物）实验为主，辅以体外试验。,5观察指标：与疾病密切相关的客观指标，记录准确，指标特异性和灵敏性
10、高，重现性好，尽量用定量或半定量指标。,剂量 范围,6.剂量,文献资料查询 试验摸索 按体表面积剂量呼应：成人剂量动物剂量 离体试验浓度 参考药动学有效浓度由分布容积估算最大浓度最大浓度=成人剂量/最小分布容积（15L）=动物剂量 /（体重4） 10-10、310-10、10-9、310-9、10-8、310-8、10-7、310-7、10-6,剂量间隔：体内：一般3个剂量组，比值2.53.5（1/3/10）体外： 5个剂量 尽量反映量效和或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。,包括： 正常动物空白对照组 模型动物对照组 阳性药物对照组 应选用正式批准生产的药品，
11、根据需要设一个或多个剂量组。必要时增设溶媒或赋形剂对照组。,7.对照,新药临床前安全性评价,新药临床前安全性评价,听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死呢？我来试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦！,你们两个小家伙怎么能代表我的主人,我先吃上6个月吧.,我不下地狱，谁下地狱,新药安全性评价的重要性,反应停:1956年上市, 治疗妊娠呕吐，引起海豹畸形儿12000多人药物性耳聋：药物致耳聋者占60%我国约100万人，每年24万递增,各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、总后卫生部药品监督管理局： 为贯彻实施药品管理法，国家食品药品监督管理局发布了药物非临床研究质量管理规范（简称
12、GLP）、药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）等有关规定，并于2003年开始对药物非临床安全性评价研究机构进行GLP认证。目前已有部分药物非临床安全性评价的研究机构通过GLP认证。 为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，经研究决定，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007
13、年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。 请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）加强对辖区内药物非临床安全性评价研究的监督管理，并通知本辖区内药物非临床安全性评价研究机构和相应药品研发机构按照以上要求，严格执行GLP。 国家食品药品监督管理局 二六年十一月二十日,药品临床前试验管理规范 （good laboratory practice，GLP）,GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告等实验室组织管理、工作方法和有关条件所提出的法规性文件。 它主要是针对有关药品、食品添加剂、农药、化学试剂、化妆品及其他医用物品
14、的动物试验。,也称药物非临床研究质量管理规范,药品临床前试验管理规范 （ GLP）为毒性评价而制定的法规，目的在于严格控制药品安全性评价的各个环节，包括严格控制可能影响实验结果准确性的各种主、客观因素，如保证实验研究人员具备一定素质、实验设计慎密合理、各种实验条件合格、数据完整准确以及总结资料科学真实等。,药物剂量与毒性作用的相关性 毒性作用的性质和选择性 安全剂量范围,新药非临床安全性评价,目的与意义,为预测药物临床应用安全性评价提供科学依据,全身性毒性试验局部毒性试验药物特殊毒性试验药物依赖性试验,一般药理学试验 急性毒性试验长期毒性试验,刺激试验 过敏试验溶血试验,致畸、致癌、致突变试验
15、免疫毒性试验生殖毒性试验,精神药理学试验躯体依赖性试验精神依赖性试验,新药临床前安全性评价,广义上是指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究， 包括：安全药理学（Safety Pharmacology）研究次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）研究。,检测药物对正常清醒动物以下三个系统的影响 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统的影响,新药临床前安全性评价- 一般药理学研究,狭义上主要是安全药理学（Safety Pharmacology）研究,单剂量和/或24小时内多剂量给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性
16、剂量水平。,新药临床前安全性评价-急性毒性试验,单次或多次给药 连续观察14天LD50， 最大耐受量(最大给药量）,一般先于药效学试验，为药效学试验提供剂量依据,最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）：不引起受试对象死亡的最高剂量。 最小致死剂量（Minimal lethal dose, MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量 。 半数致死量（Median lethal dose, LD50）：在一定试验条件下引起50%动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。 未见反应剂量（No observed effect level, NOEL）或未见不良反应剂量（No observed adverse effect level, NOAEL） 近似致死量（Approximate lethal dose, ALD),
