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1、医学生物学,现代生物学与现代医学,第十二章 人类基因组计划与功能基因组学,人类基因组计划(human genome project，HGP)是一项国际性科学研究计划，旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，从物理和功能角度发现和定位人类基因组基因，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。 对人类基因组的研究推动了整个生命科学的发展，同时也形成一门崭新的科学基因组学(genomics)，即研究基因组的科学。,人类基因组计划与基因组学,一、国际人类基因组计划,人类基因组计划 与功能基因组学,人类基因组计划与基因组学,1984，DOE，首次探讨人类基因组DNA进行全序列分析的前
2、景 1986.3，R. Dulbecco发表癌症研究的转折点测定人类基因组序列 1988.4，HUGO成立 1990.10.1，美国HGP正式启动 2001.2，人类基因组工作框架图完成 2006.5，最后一条染色体序列被公布,人类基因组计划与基因组学,人类基因组计划主要研究内容,建立遗传图(genetic map) 构建物理图(physical map) 经过测序完成序列图(sequence map)和基因图(gene map),人类基因组计划与基因组学,人类基因组计划主要研究内容,人类基因组计划与基因组学,NAS制定的最终完成的序列精度要求,错误率低于1/10000 序列必须是连续的，即没
3、有缺口 序列所用的克隆能忠实地代表基因组的结构,人类基因组计划与基因组学,NAS制定的工作框架图精度要求,BAC克隆水平测序的覆盖率不应少于3倍 至少获得基因组90%以上的序列 错误率应低于1%,1遗传图,遗传图又称为连锁图(linkage map)，是利用连锁分析的方法将每条染色体上的基因或遗传标记(genetic marker)的相对位置确定下来而构建的基因组图。 遗传图中基因座之间的相对距离以遗传距离(centimorgan，cM)来衡量。,人类基因组计划与基因组学,1遗传图,人类基因组计划与基因组学,主要的遗传标记,限制性片段长度多态(RFLP) 短串联重复序列(STR) 微卫星(mi
4、crosatellite) 单核苷酸多态(SNP),2物理图,物理图包含了两个方面的内容：一是将分布于整个基因组的序列标签部位(sequence tagged site，STS)在每条染色体上的排列顺序确定下来；二是在此基础上构建覆盖每条染色体的YAC和BAC邻接克隆群(contig)。,人类基因组计划与基因组学,2物理图,遗传图反映染色体上两个基因座位之间的连锁关系，而物理图反映的是两点之间的实际距离，其图距单位为Mb、kb或bp。,人类基因组计划与基因组学,3序列图,序列图是通过对全基因组DNA进行序列分析而建立的，是分子水平最高层次、最详尽的物理图，也是人类基因组计划中最为明确、最为艰巨
5、的定时定量的任务。,人类基因组计划与基因组学,3序列图,人类基因组计划绘制的序列图不同于以往那种只对某一个特定区域进行DNA序列分析的工作，它要求的是一种高效率的规模性测序，并将每一个DNA片段按其在染色体上的真实位置进行准确的排列，从而得到人类基因组全部碱基排列的原貌。,人类基因组计划与基因组学,3序列图,2001年2月，IHGSC发表了覆盖人类基因组95%的工作框架图，称为公共序列(public sequence)，并陆续发表了24条染色体的详细评注和分析等相关资料。,人类基因组计划与基因组学,4基因图,人类基因组计划要完成的另外一个重要目标是在人类基因组中找出全部基因的位置、结构与功能，
6、即绘制基因图。,人类基因组计划与基因组学,4基因图,生物的性状是由结构或功能蛋白决定的，蛋白质是由mRNA编码的， mRNA是由基因转录而来的，而基因的表达又有时间和空间的特异性。,人类基因组计划与基因组学,提取特定生长发育时期或特定组织器官中的mRNA逆转录即可得到cDNA，再进行分子杂交鉴别出与转录相关的基因，就可以绘制一张可表达基因图转录图(transcription map)，所以说转录图是基因图的雏形。,4基因图,汇总不同的生长发育时期和不同的组织器官中得到的转录图，能够有效地对比在正常和受控条件下基因表达的差异；可以反映基因在不同组织器官、不同生长发育时期、不同水平的表达情况；也可
7、以了解不同组织器官、不同生长发育时期，不同基因的表达情况。,人类基因组计划与基因组学,4基因图,2004年10月，IHGSC测定了人类全基因组的精细序列图，最终估计人类基因组中编码蛋白质的基因数目仅有2万2.5万个。 明确基因组中每个基因的序列将为异常或致病基因的克隆提供快速的识别途径和研究策略，加快重大疾病遗传机制的发现，并可对遗传病的治疗和控制提供战略性的指导。,人类基因组计划与基因组学,二、中国人类基因组计划,人类基因组计划 与功能基因组学,1中国HGP的第一阶段,我国HGP的第一个阶段从1994年1月开始到1997年6月，以强伯勤、陈竺联合主持国家自然科学基金重大项目“中华民族基因组中
8、若干位点基因结构的研究”，由全国16个单位19个课题组参加。,人类基因组计划与基因组学,1中国HGP的第一阶段,人类基因组计划与基因组学,中国不同民族基因组的保存及基因组比较研究 建立和改进人类基因组研究中的新技术 中国人基因组若干位点致病基因或疾病相关基因的研究,目标是利用我国丰富的人类遗传资源，进行基因组多样性和疾病基因识别以及相关技术平台的建立。,1中国HGP的第一阶段,人类基因组计划与基因组学,改进了永生细胞株的建株技术，完成南、北两个汉族人群和西南、东北16个少数民族群体共733个永生淋巴细胞株的建立，为中华民族基因组的研究保存了珍贵的遗传资源，并以此为基础展开了我国多民族基因组多样
9、性的比较研究。,1中国HGP的第一阶段,人类基因组计划与基因组学,建立了比较完整的基因组研究技术体系，形成了作图、测序、基因定位与识别、基因组扫描、生物信息学等较配套的方法学体系，并获得了与神经系统、造血系统发育、分化和基因表达调控相关的一批cDNA。,1中国HGP的第一阶段,人类基因组计划与基因组学,在致病基因分离和结构、功能研究方面，克隆到遗传性多发性外生性骨疣的致病基因(EXT2)，获得了与白血病和部分实体瘤相关的DNA片段和基因并展开结构、功能的研究。,1中国HGP的第一阶段,中国HGP的第一阶段在我国初步建立起了一个较配套的基因组研究工作体系，形成了若干样品收集保存的基地和一批研究和
10、/或研究中心，并具备了自行开展基因组多样性研究，自行定位、克隆人类疾病基因和功能基因，进行较大规模DNA测序，以及开发利用基因组数据库的能力，在生物多样性研究和疾病基因及功能基因分离的研究已逐步接近国际前沿。,人类基因组计划与基因组学,2中国HGP的第二阶段,人类基因组计划与基因组学,我国HGP的第二个阶段从1998年开始到2003年，由陈竺主持国家自然科学基金重大项目“中华民族基因组的结构和功能研究”。,2中国HGP的第二阶段,人类基因组计划与基因组学,中国不同民族基因组的保存及遗传多样性研究 基因组多样性与多基因疾病基因组定位研究 建立和发展功能基因组学的新理论、新技术、新方法 钩端螺旋体
11、全基因组结构和功能研究,2中国HGP的第二阶段,人类基因组计划与基因组学,目标是充分发挥我国人类遗传资源优势和多学科优势，从中华各民族、人群的基因组保存和多样性分析、多基因病相关基因定位与分离的基础理论和实验技术，建立和发展功能基因组学新理论、新技术、新方法这三个方面进行综合性大规模研究；出于我国传染病预防控制的前瞻性考虑，进行了公共卫生基因组学的尝试，在国际上首次测定钩端螺旋体全基因组顺序。,2中国HGP的第二阶段,人类基因组计划与基因组学,1999.9，中国加入IHGSC，负责测定人类3号染色体3pter-D3S3610区域约30Mb的测序任务，即“1%项目”，成为加入IHGSC的惟一一个
12、发展中国家。,三、功能基因组学,人类基因组计划 与功能基因组学,HGP研究的是遗传图、物理图、序列图、基因图，主要探讨人类基因组的结构特点，又称结构基因组学(structural genomics)。 在HGP进行的同时，也开始研究人类基因组计划相关及以后的领域，即所谓的后基因组计划(past-genome project)。后基因组计划以解释基因组的功能和调控机制为研究目标，所以又称功能基因组学(functional genomics)。,人类基因组计划与基因组学,1人类基因组多样性计划,人类基因组多样性计划(human genome diversity project，HGDP)旨在采集与
13、保存世界范围内一些地理隔离的部落群体和具有独特文化或语言背景的群体的基因组DNA，其目标是要揭示世界上不同民族生理生化差异的遗传背景，以及群体之间的相互关系。,人类基因组计划与基因组学,1人类基因组多样性计划,人类是一个具有多态性的群体。要真正了解全人类的基因组特征，就应开展人类基因组多样性的系统研究，比较不同人种、民族、族群之间基因组的差异，建立各个群体的遗传资料信息库，并与考古学、人类学、语言学等研究成果相结合，为探讨人类的起源、进化和迁移的历史提供重要的证据。,人类基因组计划与基因组学,2比较基因组学,比较基因组学(comparative genomics)是基于基因组图谱和测序基础上，
14、在DNA水平上对不同生物基因组的结构进行比较，以研究基因的结构功能、表达机制和物种进化的学科。,人类基因组计划与基因组学,2比较基因组学,人类基因组计划与基因组学,主要的模式生物,大肠埃希菌(E. coli) 酵母菌(S. cerevisiae) 秀丽线虫(C. elegans) 果蝇(D. melanogaster) 小鼠(M. musculus),2比较基因组学,人类基因组计划与基因组学,各种生物基因组序列的比较,2比较基因组学,模式生物体的基因组的结构相对简单，但是它们的核心细胞过程和生化通路在很大程度上是保守的。 对模式生物的研究有助于发展和检验新的相关技术，能够了解基因组的进化、从而
15、加速对人类基因组结构和功能的了解，还可为阐明基因表达机制提供了重要的线索。,人类基因组计划与基因组学,2比较基因组学,根据保守性核心序列建立的数据库，不仅可探索基因组进化的连续性、变异性，以及不同生物之间亲缘关系的远近，对人类基因的鉴定和分离也具有重要的价值。,人类基因组计划与基因组学,3环境基因组学,环境基因组学(environmental genomics) 的目的是研究环境对人类疾病的影响和意义。,人类基因组计划与基因组学,分析、鉴定与环境相关的疾病易感基因，识别基因组多样性和结构功能的关系 预测环境因素影响人类健康的风险并制定相应预防措施和环境保护策略,4疾病基因组学,疾病基因组学的主
16、要任务是鉴定和分离重要疾病的致病基因与相关基因，并确定其致病机制。,人类基因组计划与基因组学,单基因病：定位克隆 & 候选克隆 多基因病：全基因组关联研究隔离群体的QTL,5药物基因组学,药物基因组学(pharmacogenomics)是研究机体对包括药物在内的化学物质反应的遗传差异，以寻找更为有效的药物作用。,人类基因组计划与基因组学,“个体化”药物的研制 “个人健康计划”的制订,6蛋白质组学,蛋白质组的概念是1994年由澳大利亚学者M. Wilkins首次提出来的，“proteome”一词源于“PROTEin”与“genOME”的组合，是指细胞基因组所表达的执行生命活动的全部蛋白质的存在及活动方式。,人类基因组计划与基因组学,6蛋白质组学,蛋白质组是一个动态概念，同一机体的不同组织和不同细胞在不同发育阶段、不同生理状态及在不同外界条件下的蛋白质组都是不同的。 蛋白质组学研究的主要内容是要从整体水平上研究蛋白质的水平和修饰状态，并建立蛋白质相互关系的目录。,人类基因组计划与基因组学,6蛋白质组学,人类基因组计划与基因组学,
